Nouvelle méthode pour « concevoir rationnellement » des enzymes afin d’obtenir des performances améliorées

Les scientifiques ont développé un prototype d’une nouvelle méthode permettant de « concevoir rationnellement » des enzymes afin d’obtenir des performances améliorées. Ils ont développé un algorithme qui prend en compte l’histoire évolutive d’une enzyme pour marquer où les mutations susceptibles de produire des améliorations fonctionnelles pourraient être introduites.

Votre travail – publié aujourd’hui dans une revue de premier plan Communication naturelle – pourrait avoir des impacts significatifs et de grande envergure sur toute une série d’industries, de la production alimentaire à la santé humaine.

Les enzymes sont au cœur de la vie et essentielles au développement de médicaments et d’outils innovants pour relever les défis sociétaux. Ils ont évolué sur des milliards d’années grâce à des changements dans la séquence d’acides aminés qui sous-tendent leur structure 3D. Comme des perles sur un fil, chaque enzyme est constituée d’une séquence de plusieurs centaines d’acides aminés qui code sa forme tridimensionnelle.

Avec l’une des 20 « perles » d’acides aminés possibles à chaque position, une énorme diversité de séquences est possible dans la nature. Lors de la formation de leur forme 3D, les enzymes remplissent une fonction spécifique, par ex. B. digérer nos protéines alimentaires, convertir l’énergie chimique en force dans nos muscles et détruire les bactéries ou les virus qui envahissent les cellules. Si vous modifiez la séquence, vous pouvez perturber la forme 3D, ce qui modifie généralement la fonctionnalité de l’enzyme et la rend parfois complètement inefficace.

Trouver des moyens d’améliorer l’activité des enzymes serait très bénéfique pour de nombreuses applications industrielles, et avec les outils modernes de biologie moléculaire, il est facile et rentable de modifier les séquences d’acides aminés pour permettre d’améliorer leurs performances. Cependant, l’introduction aléatoire de seulement trois ou quatre modifications dans la séquence peut entraîner une perte d’activité considérable.

Ici, les scientifiques rapportent une nouvelle stratégie prometteuse pour le développement rationnel d’une enzyme appelée « bêta-lactamase ». Au lieu d’introduire des mutations aléatoires avec une approche ponctuelle, des chercheurs du Broad Institute et de la Harvard Medical School ont développé un algorithme qui prend en compte l’histoire évolutive de l’enzyme.

« Au cœur de ce nouvel algorithme se trouve une fonction de notation qui utilise des milliers de séquences bêta-lactamases provenant de nombreux organismes différents. Au lieu de quelques changements aléatoires, jusqu’à 84 mutations ont été générées sur une séquence de 280 pour améliorer les performances fonctionnelles », a déclaré le Dr. Amir Khan, professeur agrégé à l’école de biochimie et d’immunologie du Trinity College de Dublin, l’un des co-auteurs de l’étude.

“Et remarquablement, les enzymes nouvellement développées avaient à la fois une activité et une stabilité améliorées à des températures plus élevées.”

Eve Napier, doctorante de deuxième année au Trinity College de Dublin, a déterminé la structure expérimentale 3D d’une bêta-lactamase nouvellement développée à l’aide d’une méthode appelée cristallographie aux rayons X.

Leur carte 3D a montré que l’enzyme avait une structure identique à la bêta-lactamase de type sauvage, malgré des modifications dans 30 % des acides aminés. Elle a également montré comment des modifications coordonnées et introduites simultanément dans les acides aminés peuvent stabiliser efficacement la structure 3D, contrairement aux modifications individuelles qui affectent généralement la structure enzymatique.

Dans l’ensemble, ces études montrent que les protéines peuvent être manipulées pour améliorer leur activité grâce à des « sauts » spectaculaires dans de nouveaux espaces de séquences.

Ce travail a de larges applications dans l’industrie, dans les processus nécessitant des enzymes pour la production alimentaire, des enzymes pour décomposer les plastiques et ceux liés à la santé et aux maladies humaines. Nous sommes donc très enthousiasmés par les possibilités futures.

Eve Napier, doctorante en deuxième année au Trinity College de Dublin