Une molécule nouvellement développée, LK-2, pourrait fournir de nouveaux traitements pour les lésions cérébrales liées aux accidents vasculaires cérébraux, découvrent les scientifiques de l’Hospital for Sick Children (SickKids).

Un accident vasculaire cérébral ischémique se produit lorsque le flux sanguin vers une partie du cerveau est interrompu, privant les cellules cérébrales d’oxygène et de nutriments. Sans traitement rapide, les cellules cérébrales peuvent mourir, ce qui peut entraîner des dommages permanents au cerveau et à ses fonctions. Les accidents vasculaires cérébraux sont l’une des principales causes de décès et d’invalidité dans le monde, touchant des millions de personnes chaque année.

Une étude internationale publiée dans Nature Sous la direction conjointe du Dr. Lu-Yang Wang, chercheur principal au sein du programme de neurosciences et de santé mentale de SickKids, et des cliniciens de la faculté de médecine de l’université Jiao Tong de Shanghai ont découvert une molécule susceptible de protéger les neurones lors d’un accident vasculaire cérébral et de prévenir les lésions cérébrales liées à un accident vasculaire cérébral. .

« Nos résultats offrent une toute nouvelle façon d’envisager le sauvetage des cellules tout en minimisant les effets secondaires neuronaux indésirables du traitement conventionnel de l’AVC », explique Wang, titulaire d’une chaire de recherche du Canada de niveau 1 sur le développement et les troubles du cerveau. « La molécule LK-2 pourrait être la clé du développement de thérapies efficaces pour les patients victimes d’un AVC. »

Comment un neurotransmetteur contribue aux lésions cérébrales liées à un accident vasculaire cérébral

L’une des principales causes de lésions cérébrales liées à un accident vasculaire cérébral est un neurotransmetteur appelé glutamate. Lorsque le cerveau est privé d’oxygène et de sucre, les niveaux de glutamate augmentent considérablement, entraînant une surstimulation des récepteurs N-méthyl daspartate (NMDAR) sur la membrane des cellules cérébrales. Cela provoque l’entrée du calcium dans les cellules et déclenche une cascade d’événements qui conduisent finalement à la mort cellulaire.

Depuis des décennies, les chercheurs tentent de développer des médicaments capables de bloquer les NMDAR et de prévenir la neurotoxicité associée à des taux élevés de glutamate. Cependant, les médicaments antérieurs contre les NMDAR se sont révélés inefficaces et n’ont pas progressé au-delà des essais cliniques, car les NMDAR jouent un rôle important dans les fonctions cérébrales régulières telles que l’apprentissage et la mémoire. De plus, le blocage complet des NMDAR peut provoquer des effets secondaires graves tels que des psychoses et des troubles cognitifs.

L’équipe a découvert que le glutamate peut également se lier à un type de capteur d’acidose appelé canaux ioniques sensibles à l’acide (ASIC) et l’activer, qui sont normalement activés par les acides. Les ASIC – comme les NMDAR – sont présents dans la membrane des cellules cérébrales et peuvent permettre aux ions calcium de pénétrer dans les cellules lorsqu’ils sont stimulés.

Nous avons montré que le glutamate peut augmenter l’activité des ASIC, notamment dans les conditions acides rencontrées lors d’un accident vasculaire cérébral. Cela signifie que le glutamate attaque les cellules cérébrales via les NMDAR et les ASIC – quelque chose que nous ne savions pas auparavant.


Dr. Lu-Yang Wang, scientifique principal du programme de neurosciences et de santé mentale de SickKids

Une nouvelle façon de bloquer l’excès de glutamate

En identifiant le site spécifique dans les ASIC où le glutamate se lie, l’équipe a pu développer une nouvelle molécule appelée LK-2 qui peut bloquer sélectivement le site de liaison du glutamate dans les ASIC mais laisse les NMDAR intacts.

Dans des modèles précliniques, l’équipe a découvert que LK-2 empêche efficacement le glutamate de surstimuler les ASIC afin de réduire le flux de calcium et la mort cellulaire. De plus, LK-2 n’a eu aucun effet sur les NMDAR ou d’autres transmissions neuronales régulières, ce qui suggère son potentiel en tant que traitement thérapeutique de nouvelle génération contre les accidents vasculaires cérébraux.

“Notre recherche a révélé une nouvelle façon de protéger le cerveau de la toxicité du glutamate sans affecter les NMDAR”, explique Wang.

Les recherches de Wang continueront d’explorer la fonction et les mécanismes de LK-2 dans l’espoir de développer de futurs essais cliniques.

L’équipe de recherche aimerait que le Dr. Julie Forman-Kay, scientifique principale et directrice du programme de médecine moléculaire, et le Dr. Iva Pritišanac, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Forman-Kay, qui a aidé Wang à localiser les sites de liaison du glutamate sur les ASIC.

Cette recherche est financée à SickKids par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et le Programme des chaires de recherche du Canada.

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Référence du magazine :

Lai, K., et coll. (2024). Le glutamate agit sur les canaux ioniques sensibles aux acides et aggrave les lésions cérébrales ischémiques. Nature. est ce que je.org/10.1038/s41586-024-07684-7.



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