Surmonter les rechutes de cancer grâce à la thérapie CAR Enhancer

Bien qu’elles aient révolutionné le traitement de certains types de cancer, les thérapies cellulaires CAR-T présentent une limite importante : de nombreux patients, y compris ceux dont le cancer entre en rémission complète, finissent par rechuter. Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Dana-Farber Cancer Institute rapportent une technique susceptible d’éliminer ce problème.

L’approche est décrite dans un article publié aujourd’hui en ligne dans la revue Biotechnologie naturelleagit en stimulant la RCA Cellules T pour être plus actifs et rester dans le corps plus longtemps, ce qui leur permet de rester en mode combat jusqu’à ce que toutes les cellules tumorales soient éliminées. La technique – que les chercheurs appellent plateforme thérapeutique CAR-Enhancer (CAR-E) – amène également les cellules CAR-T à former une mémoire de la cellule cancéreuse afin qu’elles puissent redevenir actives en cas de récidive du cancer.

Lors d’expériences avec des lignées cellulaires cancéreuses dérivées de patients en laboratoire et d’autres études, le traitement activateur CAR a réussi à éradiquer toutes les cellules tumorales, ouvrant la voie à des essais cliniques de cette approche chez des patients humains. Les chercheurs espèrent pouvoir lancer la première expérience dans un avenir proche.

“Les thérapies à base de cellules CAR T ont constitué un traitement révolutionnaire pour les cancers hématologiques à cellules B tels que les leucémies et lymphomes à cellules B et le myélome multiple”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Mohammad Rashidian, PhD, de Dana-Farber.

Dans le myélome, par exemple, pratiquement 100 % des patients répondent initialement parfaitement aux thérapies à base de cellules CAR-T, mais presque tous rechutent, la moitié d’entre eux dans un délai d’un à deux ans après le traitement. Une rechute s’accompagne de la disparition des cellules CAR-T de la circulation sanguine.

Mohammad Rashidian, Dana-Farber Cancer Institute

« La plupart des recherches visant à relever ce défi se sont concentrées sur la réingénierie de la cellule CAR-T elle-même – par exemple, en introduisant ou en éliminant des gènes pour maintenir la cellule active plus longtemps », poursuit-il. « Bien que ces approches soient prometteuses, elles n’ont pas encore montré une grande efficacité en clinique. Nous avons décidé d’aborder le problème sous un angle complètement différent.

Au lieu d’essayer de modifier le fonctionnement interne des cellules CAR-T, Rashidian et ses collègues ont développé une approche qui fonctionne de l’extérieur : en délivrant une molécule à la porte d’entrée des cellules qui prolonge leur durée de vie et les encourage à former des souvenirs. Le moyen pour y parvenir est une « plateforme » composite qui ne ressemble à aucune autre utilisée dans le traitement médical.

Les cellules CAR T sont des versions génétiquement améliorées des cellules T anti-cancer d’un patient. Ils sont fabriqués en prélevant quelques millions de lymphocytes T dans le sang d’un patient et en les modifiant génétiquement pour produire une structure spéciale appelée chimère. antigène récepteur, ou CAR, à leur surface. Le CAR est conçu pour se fixer à un marqueur ou un antigène spécifique sur les cellules tumorales d’un patient. Les cellules, désormais appelées cellules CAR-T, sont cultivées en laboratoire jusqu’à ce que leur nombre atteigne des centaines de millions. Lorsque les cellules sont réinfusées au patient, leur récepteur spécialement conçu se lie à l’antigène des cellules tumorales et déclenche une attaque du système immunitaire contre le cancer.

« L’attaque détruit presque toutes les cellules tumorales, mais il n’en reste qu’un infime pourcentage », explique Rashidian. « Les cellules CAR T sont des cellules effectrices : elles vivent pour tuer les cellules cancéreuses. S’ils ne trouvent plus rien à tuer, ils font comme si leur travail était terminé et disparaissent. Cependant, les cellules tumorales restantes peuvent jeter les bases d’une résurgence du cancer.

Pour prolonger l’attaque des cellules CAR-T et leur donner de la mémoire, les chercheurs de Dana Farber ont développé une toute nouvelle thérapeutique, la plateforme CAR-E. Il s’agit d’une forme affaiblie de la molécule de signalisation immunitaire interleukine-2 (IL-2) fusionnée à l’antigène exact auquel le CAR est censé se lier.

“L’IL-2 a un effet puissant sur les cellules T, en les activant et en les faisant proliférer, mais peut également être hautement toxique pour les patients”, note Rashidian. « C’est pourquoi nous en avons utilisé une forme très faible. En soi, il n’a aucun effet sur les cellules T normales, mais a un effet stimulant sur les cellules CAR T lorsqu’il est spécifiquement ciblé.

Ce ciblage précis est obtenu en fusionnant l’IL-2 avec un antigène spécifique. Dans les thérapies par cellules CAR T pour le myélome multiple, le CAR se lie à un antigène appelé antigène de maturation des cellules B (BCMA) sur les cellules du myélome. C’est cet antigène qui est lié à l’IL-2 dans la nouvelle thérapie.

“Tout comme l’IL-2 faible, l’antigène BCMA à lui seul n’affecte pas les cellules CAR-T, mais ensemble, ils forment une synergie dont l’effet dépasse de loin nos attentes”, explique le premier auteur de l’étude, Taha Rakhshandehroo, PhD, de Dana Farber. .

Les chercheurs ont découvert que la thérapie CAR-E provoque non seulement la prolifération des cellules CAR-T, mais également leur diversification, pour créer différents types de cellules CAR-T avec des propriétés différentes. « Non seulement des cellules T effectrices, dont la plupart des patients possèdent déjà, ont été créées, mais également des cellules T mémoire de type cellule souche, des cellules T mémoire centrales et des cellules T mémoire effectrices – un répertoire complet de cellules T nécessaires à un bon fonctionnement de l’organisme. une réponse immunitaire efficace conduit au cancer”, note Rashidian.

Dans des cultures de laboratoire de cellules de myélome et dans des modèles animaux de la maladie, la thérapie CAR-E a conduit à l’élimination complète des cellules tumorales – et donc à l’élimination de tous les signes du cancer, ont découvert les chercheurs.

Il y avait aussi d’autres avantages. Les chercheurs ont découvert que les cellules CAR-T à longue durée de vie créées par la thérapie pouvaient être restimulées par la réadministration de CAR-E. Cela suggère que les patients qui rechutent après une thérapie par cellules CAR T pourraient être traités efficacement avec des doses supplémentaires de traitement CAR-E. CAR-E soulève également la possibilité que les patients puissent être traités avec un nombre de cellules CAR T inférieur à celui actuellement disponible. La pratique actuelle consistant à permettre aux cellules CAR T de se développer en centaines de millions est un processus long, coûteux et gourmand en ressources qui oblige les patients à attendre plusieurs semaines avant de recevoir une perfusion de cellules. Les grandes quantités sont en partie responsables de l’un des effets secondaires les plus courants de la thérapie cellulaire CAR T : le syndrome de libération des cytokines, dans lequel une réponse immunitaire trop agressive entraîne de la fièvre, des nausées, un rythme cardiaque rapide, des problèmes neurologiques ou d’autres problèmes. Avec CAR-E, il pourrait être possible d’ignorer complètement le processus d’expansion des cellules CAR-T : les cellules CAR-T seraient simplement fabriquées et perfusées aux patients, suivies d’un traitement avec CAR-E.

« Lors d’expérimentations animales, nous avons injecté à des souris un très petit nombre de cellules CAR-T et avons constaté qu’elles ne pouvaient pas éradiquer le cancer », explique Rashidian. “Lorsque nous leur avons administré le traitement CAR-E, les cellules CAR-T ont augmenté de taille et ont pu éliminer le cancer.”

L’un des premiers objectifs d’un essai clinique sur la thérapie CAR-E sera d’assurer la sécurité et de déterminer la meilleure dose et le meilleur calendrier d’administration. Initialement, ils supposent que le traitement commencerait environ un mois après la perfusion de cellules CAR T chez les patients. Le traitement consisterait en une dose hebdomadaire de thérapie CAR-E pendant trois ou quatre semaines.

« La chose la plus intéressante à propos de cette thérapie est la facilité avec laquelle elle peut être intégrée aux soins des patients recevant des thérapies à base de cellules CAR-T », explique Rakhshandehroo. « C’est une solution tellement élégante au problème de l’épuisement des cellules CAR T. Nous avons hâte de commencer les tests cliniques.