L’inhibition de JAK1 et le traitement anti-PD1 améliorent les résultats du cancer du poumon avancé

L’ajout d’un médicament anti-inflammatoire à l’immunothérapie par inhibiteur de point de contrôle anti-PD1 s’est avéré être une nouvelle stratégie prometteuse contre le cancer du poumon avancé, sur la base des résultats d’un petit essai clinique mené par des chercheurs du Abramson Family Cancer Center de l’Université de Perelman School. La Pennsylvanie a été débarrassée de la médecine.

Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Science, la stratégie était basée sur un ensemble de preuves accumulées sur la double nature de l’inflammation : elle peut agir à court terme contre les agents pathogènes infectieux et les cancers, mais peut également conduire à un affaiblissement du système immunitaire si elle devient chronique. Les signes de cette réponse inflammatoire chronique, impliquant notamment une cytokine appelée interféron, sont couramment observés chez les patients prenant des immunothérapies contre le cancer et sont associés à de pires résultats.

Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé un médicament appelé inhibiteur de JAK1 pour réduire spécifiquement la signalisation inflammatoire en cours sans affecter la signalisation inflammatoire initiale nécessaire pour produire une activité antitumorale. L’inhibiteur JAK1 a été administré à 21 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé pendant six semaines, mais seulement après avoir reçu deux doses d’immunothérapie anti-PD1. Le résultat a été un taux de réponse global de 67 pour cent et une survie médiane sans progression de près de 24 mois, ce qui est très élevé pour le CPNPC avancé.

Pour de nombreux oncologues, combiner un inhibiteur de JAK avec l’immunothérapie pourrait être surprenant, car l’accent est généralement mis sur la création d’une forte réponse inflammatoire pour un traitement anti-PD1 efficace. Cependant, il est de plus en plus reconnu que l’inflammation chronique, en particulier l’interféron chronique, peut être nocive. Le taux de réponse élevé de notre étude et les améliorations des cellules immunitaires suggèrent que notre approche pourrait aider à contrôler l’inflammation et les niveaux d’interféron avant qu’ils ne deviennent nocifs.

Andy Minn, MD, PhD, co-auteur principal, professeur de radio-oncologie et directeur du Mark Foundation Center for Immunotherapy, Immune Signaling, and Radiation

“Il est également encourageant de constater que les meilleurs répondeurs dans cette étude étaient ceux qui présentaient soit une inflammation de base faible, soit une inflammation de base élevée et qui répondaient au traitement par inhibiteur de JAK1”, a déclaré le co-auteur principal E. John Wherry, MD, président de Richard et Barbara Schiffrin. Professeur émérite, directeur du département de pharmacologie systémique et thérapeutique translationnelle et directeur de l’Institut d’immunologie et de santé immunitaire.

Les co-premiers auteurs de l’étude étaient Divij Mathew, PhD, chercheur postdoctoral au Wherry Lab, et Melina Marmarelis, MD, professeure adjointe de médecine (hématologie-oncologie) à la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et chercheuse principale de l’étude clinique. procès. Les co-auteurs supplémentaires de l’étude incluent Caitlin Foley, MD, PhD, ancien scientifique médical au Minn Lab, et Joshua Bauml, MD, ancien professeur adjoint de médecine et co-investigateur principal de l’essai clinique.

Bien que l’étude n’ait pas inclus de groupe témoin, les résultats ont indiqué une efficacité remarquable de l’association. Les taux de réponse au pembrolizumab seul dans les grands essais cliniques menés chez des patients atteints d’un CPNPC de stade 4 étaient généralement d’environ 45 %. Dans ce cas, le taux de réponse global était de 67 pour cent – ​​et même aujourd’hui, une proportion importante de patients restent en vie, ce qui suggère que bon nombre de ces réponses sont permanentes.

Les analyses des patients et les tests antérieurs sur des modèles de souris NSCLC ont confirmé la justification du traitement : des niveaux plus faibles d’inflammation liée à l’interféron au départ ou après le traitement par l’itacitinib étaient associés à des preuves d’une CD8 plus efficace. Cellule T Réponse – et meilleurs résultats globaux.

Les chercheurs prévoient désormais de mener un essai clinique de confirmation plus vaste ainsi que des investigations supplémentaires sur le rôle de l’inhibition de JAK1 chez les patients présentant une progression de la maladie sous immunothérapie, un domaine de grand besoin clinique.

« Inhibition combinée de JAK et immunothérapie PD-1 pour les cellules non petites. » Patients atteints d’un cancer du poumon” a été co-écrit par Divij Mathew, Melina Marmarelis, Caitlin Foley, Joshua Bauml, Darwin Ye, Reem Ghinnagow, Shin Foong Ngiow, Max Klapholz, Soyeong Jun, Zhaojun Zhang, Robert Zorc, Christiana Davis, Maximillian Diehn et Josephine R. Giles. , Alexander Huang, Wei-Ting Hwang, Nancy Zhang, Adam Schoenfeld, Corey Langer, E. John Wherry et Andy Minn.

Le financement a été fourni par la Mark Foundation for Cancer Research, le Parker Institute for Cancer Immunotherapy, la LUNGevity Foundation, Incyte Corporation, le National Institute of Health (AI155577, AI115712, AI117950, AI108545, AI082630, CA210944, P30 CA008748) et le Programme de bourses Intersect de l’American Association of Immunologists pour les informaticiens et les immunologistes.