L’inflammation des cellules immunitaires peut être responsable de certains symptômes graves des maladies de stockage lysosomal

Des chercheurs de l’Hospital for Sick Children (SickKids) ont découvert que l’inflammation d’une cellule immunitaire peut être en partie responsable de certains symptômes graves d’un groupe de maladies génétiques rares appelées maladies de surcharge lysosomale (LSD).

Environ une naissance vivante sur 7 700 dans le monde est affectée par le LSD. Les enfants atteints de cette maladie souffrent généralement d’une neurodégénérescence progressive à un jeune âge. De nombreux enfants atteints de LSD meurent prématurément et les traitements actuels se concentrent sur la gestion des symptômes.

Jusqu’à présent, le rôle des macrophages dans le système immunitaire et les LSD n’était pas bien compris, mais de nouvelles recherches ont été publiées dans Biologie cellulaire naturelle sous la direction du Dr. Spencer Freeman, scientifique du programme de biologie cellulaire, Ruiqi Cai, chercheur postdoctoral principal et premier auteur de l’étude, et Ori Scott, clinicien-chercheur en transition du programme de biologie cellulaire et médecin du département d’immunologie et d’allergie, ont découvert que l’inflammation des macrophages peut contribuer aux symptômes du LSD.

Les cellules macrophages absorbent et digèrent de grandes quantités de nutriments pour soutenir le fonctionnement normal du système immunitaire. Pour décomposer et recycler ces nutriments, les cellules dépendent de minuscules organites appelés lysosomes. Lorsqu’un lysosome est fonctionnel, il peut décomposer les gros sucres en petits sucres, qui sont ensuite utilisés comme source d’énergie. Avec les LSD, ces lysosomes de macrophages gonflent et se remplissent de déchets.

En publiant ces résultats, Freeman, Cai et Scott expliquent comment le LSD affecte le système immunitaire et comment la réduction de l’inflammation pourrait potentiellement améliorer ou prévenir les symptômes chez les enfants utilisant du LSD.

En quoi les macrophages sont-ils différents chez les patients atteints de LSD ?

Dans les macrophages du LSD, les lysosomes gonflés tentent d’éviter d’éclater et de renverser leur contenu, ce qui entraînerait la mort de la cellule. Pour ce faire, les lysosomes ouvrent un canal qui transporte le sodium puis l’eau hors des lysosomes pour les maintenir plus petits. Cela crée un message : le lysosome et la cellule sont stressés.

Les macrophages stressés envoient alors un signal « SOS » en libérant une substance appelée MCP-1 (protéine chimioattractante monocytaire 1), qui dit aux autres macrophages : « S’il vous plaît, venez nous aider. » Cela provoque l’entrée de beaucoup plus de macrophages dans les tissus. S’il y a trop de macrophages dans un tissu et qu’ils sécrètent tous du MCP-1, cela peut entraîner une inflammation et des dommages au tissu.

Comment vos découvertes pourraient-elles aider les patients atteints de LSD ?

Nos résultats suggèrent que le blocage du canal sodique ou du récepteur MCP-1 dans les macrophages pourrait réduire l’inflammation et les lésions tissulaires dans les LSD. Il existe déjà des médicaments qui ciblent ces molécules, dont certains sont également utilisés dans d’autres maladies inflammatoires comme la polyarthrite rhumatoïde. Nous prévoyons de tester ces médicaments dans des modèles précliniques et, espérons-le, de traduire les résultats en essais cliniques pour les patients atteints de LSD.

En étudiant les causes des symptômes graves chez les enfants utilisant du LSD, nous pourrons peut-être trouver de meilleures options de traitement pour les patients touchés par ces maladies dévastatrices.

Quelles sont les prochaines étapes de vos recherches ?

Nous continuons d’explorer comment le lysosome régule la fonction et l’inflammation des macrophages dans les LSD et d’autres maladies, notamment les maladies neurodégénératives. Nous espérons qu’en comprenant les mécanismes moléculaires du dysfonctionnement et de l’inflammation des lysosomes, nous pourrons identifier de nouvelles cibles pour le développement de médicaments et améliorer la qualité de vie des patients atteints de LSD et d’autres maladies associées telles que la maladie de Parkinson.

Lorsque nous étudions des individus atteints de maladies pédiatriques rares, les bénéfices vont au-delà de ces individus et de leurs familles et s’étendent à tout le monde en améliorant notre connaissance des complexités de la biologie humaine.

Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), la Fondation allemande pour la recherche, Hightech Agenda Bayern, le Conseil européen de la recherche et l’Université métropolitaine de Toronto.