Le nouvel inhibiteur double de kinase MTX-531 semble prometteur pour vaincre la résistance aux traitements anticancéreux

Une équipe de chercheurs du Rogel Cancer Center de l’Université du Michigan a développé une molécule qui interfère avec la signalisation médiée par deux facteurs clés de la résistance aux thérapies anticancéreuses. La conception et l’évaluation préclinique de l’inhibiteur MTX-531 ont été publiées dans Cancer naturel.

Des chercheurs dirigés par Judith Sebolt-Leopold, Ph.D., ont découvert le MTX-531, un inhibiteur de kinase capable de bloquer sélectivement à la fois le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la phosphatidylinositol 3-OH kinase (PI3K).

En ciblant doublement l’EGFR et le PI3K, le MTX-531 agit en arrêtant les mécanismes d’échappement que les tumeurs utilisent pour résister au traitement. Pour certains types de cancer, tels que : B. carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou, on sait que chacune de ces kinases confère une résistance à l’inhibition de l’autre.

Judith Sebolt-Leopold, Ph.D., professeur-chercheur en radiologie et pharmacologie à Michigan Medicine et co-responsable du programme de thérapie développementale de Rogel

L’étude montre que le MTX-531 a entraîné une régression tumorale dans plusieurs modèles de cancer de la tête et du cou chez la souris et a été bien toléré. De plus, le MTX-531 s’est révélé très efficace contre les tumeurs gastro-intestinales mutantes KRAS provenant du côlon ou du pancréas lorsqu’il est associé à des médicaments ciblant la voie de signalisation RAS.

D’autres inhibiteurs de PI3K sont associés à une hyperglycémie, qui peut être suffisamment grave pour nécessiter l’arrêt du traitement. Le MTX-531 n’entraîne pas cet effet secondaire, ce qui suggère qu’il pourrait devenir une option de traitement moins toxique.

La conception innovante du MTX-531 a été réalisée grâce à une approche de chimie computationnelle dirigée par Sebolt-Leopold et Christopher Whitehead, Ph.D., ancien membre de l’équipe du laboratoire Leopold et actuellement directeur de l’exploitation de MEKanistic Therapeutics, Inc. La collaboration de Whitehead et Sebolt-Leopold ont commencé il y a plus de 20 ans, lorsque les deux scientifiques ont collaboré au programme d’inhibiteurs de MEK de Pfizer.

Selon Sebolt-Leopold, le MTX-531 témoigne de leur engagement continu à faire progresser la recherche sur le cancer grâce à la découverte et au progrès de traitements thérapeutiques de premier ordre. « Dans les laboratoires des sociétés pharmaceutiques, vous n’avez souvent pas la possibilité de modéliser en détail les applications cliniques des principaux candidats », a déclaré Sebolt-Leopold. « Chez Michigan Medicine, j’ai l’occasion unique d’étendre ma recherche sur les médicaments moléculaires à un niveau plus translationnel. »

Des activités de développement avancé sont actuellement en cours pour soutenir l’évaluation clinique du MTX-531. Les chercheurs espèrent que ces études aboutiront à terme au lancement d’essais cliniques chez des patients.