Réponse immunitaire maternelle à la grippe associée à des modifications cérébrales fœtales

Un cas grave de grippe pendant la grossesse peut augmenter le risque de troubles du développement neurologique fœtal tels que la schizophrénie et les troubles du spectre autistique. Mais ce n’est pas le virus lui-même qui fait les dégâts ; C’est la réponse immunitaire de la mère.

La nouvelle recherche Urbana-Champaign de l’Université de l’Illinois utilisant des virus grippaux vivants adaptés à la souris améliore les expériences précédentes sur la souris et explique le processus aux niveaux cellulaire et moléculaire. Cela suggère également que les changements dans le cerveau du fœtus sont plus probables une fois que la gravité de l’infection de la mère atteint un certain seuil.

Nos données fournissent des preuves très convaincantes d’un seuil de gravité de l’infection qui correspond à ce que nous observons chez l’homme. Il n’existe qu’un sous-ensemble d’infections maternelles suffisamment graves pour susciter de telles inquiétudes. Cependant, les femmes enceintes devraient absolument se faire vacciner contre la grippe pour réduire leur risque.

Adrienne Antonson, auteur principal de l’étude, professeur adjoint au Département des sciences animales, Collège des sciences agricoles, de la consommation et de l’environnement de l’Illinois

L’étude est l’une des rares à examiner les infections maternelles chez des souris infectées par des virus grippaux vivants à des doses qui imitent les épidémies de grippe saisonnière chez l’homme. “Cela signifie que nos résultats sont plus pertinents pour les infections pathologiques chez l’homme”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Ashley Otero, doctorant au programme de neurosciences de l’Illinois.

L’équipe d’Antonson a infecté des souris enceintes avec un virus de la grippe A vivant, plutôt qu’un mime viral ; une molécule inerte qui imite le comportement viral – ; utilisé par la plupart des groupes de recherche au cours des dernières décennies. Le mimétique viral déclenche la réponse immunitaire innée, qui est généralement classée comme une inflammation non spécifique et survient dans les 24 à 48 heures suivant l’infection.

Ces études ont fourni des indices importants sur les protéines inflammatoires produites par la mère et sur la manière dont elles interagissent avec le cerveau du fœtus. Mais Otero dit que les imitations virales peuvent facilement déclencher des réponses immunitaires différentes chez la mère et le fœtus par rapport au virus vivant, et elles ne capturent pas ce qui se passe pendant la réponse immunitaire adaptative de la mère, qui se produit plus tard et aide un animal à « se souvenir des infections précédentes ».

Pour résoudre ces problèmes, l’équipe a exposé les souris à l’une des deux doses du virus : infection modérée ou grave ; au moment de la grossesse le plus proche de la fin du premier trimestre chez l’homme. Ensuite, deux et sept jours après l’infection, ils ont suivi la progression de l’infection dans les poumons et les intestins de la mère et la façon dont les produits de la réponse immunitaire de la mère interagissaient avec le cerveau du fœtus. Ils ont également mesuré les propriétés physiques du cerveau fœtal, notamment l’épaisseur du cortex cérébral, qui a été associée à des troubles du développement neurologique chez l’homme.

Plusieurs études importantes sur le mimétisme viral chez la souris ont impliqué une protéine immunitaire appelée interleukine-17 – ; produit principalement par les cellules T auxiliaires (Th) -17 dans le tractus intestinal maternel – ; des changements dans le cerveau fœtal et un comportement similaire à un trouble neurodéveloppemental après la naissance. Mais le virus vivant n’a pas activé cette protéine.

“Quand j’ai vu pour la première fois que l’interleukine 17 n’était pas élevée chez nos mères en raison d’une infection grippale, j’étais convaincu que nous ne verrions aucun changement dans le cerveau fœtal en développement”, a déclaré Otero. « Cependant, il est intéressant de noter que nous avons observé des réponses très similaires dans le néocortex en développement, notamment des réductions spectaculaires des couches neuronales supérieures chez les fœtus de mères ayant reçu l’infection à dose la plus élevée. »

Otero explique en outre que des études post-mortem sur des humains ont documenté des structures corticales plus petites chez des personnes atteintes de schizophrénie et de troubles du spectre autistique. “Nos résultats étaient donc vraiment cohérents avec ce que nous observons dans le cerveau humain.”

Antonson a ajouté : « Nous ne pensons pas que ce sera un jour une seule molécule inflammatoire qui causera toutes ces différentes choses. Mais c’est la première fois que cette voie est étudiée en profondeur et comparée à des modèles qui avaient déjà montré que l’interleukine-17 était réellement impliquée. C’est pourquoi il est important d’aller au-delà des modèles d’imitation virale pour s’orienter vers le véritable virus vivant.

Après avoir exclu l’interleukine-17 au moins aux moments étudiés, l’équipe a suivi les cellules immunitaires dans le cerveau du fœtus. Les microglies, qui infiltrent le cerveau et interagissent avec les neurones en développement, ont montré des signes d’activité inflammatoire accrue chez les fœtus de mères infectées par une forte dose de grippe. Les macrophages fœtaux associés aux frontières (BAM), qui bordent les surfaces cérébrales et assurent une surveillance immunitaire constante, étaient également plus actifs et plus abondants. Les deux types de cellules soutiennent normalement le développement sain du cerveau, mais Otero et Antonson pensent que si elles sont placées dans un état hyperactif, elles pourraient attaquer les neurones en développement sain au lieu de les soutenir.

Des études de mimétisme viral ont également suggéré que les microglies hyperactives jouent un rôle dans l’apparition de malformations cérébrales fœtales, mais l’activité du BAM reste largement inexplorée. Otero prévoit de mener des recherches plus approfondies pour comprendre le rôle des BAM dans les infections grippales prénatales.

Antonson souligne que l’infection maternelle n’est qu’un des nombreux facteurs de risque de troubles du développement neurologique.

« Ces troubles sont causés par divers facteurs, notamment des facteurs environnementaux, la génétique, des expositions pharmacologiques, etc. Nous nous concentrons uniquement sur cette période in utero, mais la période postnatale précoce est importante, tout comme l’adolescence. “C’est juste comme ça.”