La protéine Engrailed-1 favorise la progression et les métastases du cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est la troisième cause de décès par cancer aux États-Unis, et seulement 12 % des patients survivent cinq ans après le diagnostic. Un cancer du pancréas grave est associé à des métastases, et c’est cette propagation de tumeurs secondaires qui entraîne généralement la mort. Cependant, on sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires à l’origine des métastases.

Dans une étude publiée le 18 décembre Science avancéeDes chercheurs de l’Université de Californie à Davis ont montré une expression anormale de la protéine Gravé-1 (FR1) favorise la progression et les métastases du cancer du pancréas in vitro et dans des modèles murins. L’équipe a également constaté que cela augmentait FR1 était associé à un cancer du pancréas métastatique sévère chez les patients humains, ce qui suggère que FR1 pourrait être une bonne cible pour le traitement du cancer du pancréas.

Nous avons identifié un nouveau facteur épigénétique susceptible de contribuer aux métastases du cancer du pancréas, l’un des cancers les plus difficiles à traiter. Une meilleure compréhension de ces mécanismes nous permettrait d’identifier des cibles potentielles et d’améliorer la survie des patients.

Chang-Il Hwang, professeur adjoint au Département de microbiologie et de génétique moléculaire de l’UC Davis et auteur principal de l’article

Découvrir un acteur clé des métastases pancréatiques

Les métastases constituent un élément important de la progression du cancer du pancréas, mais les chercheurs n’ont pas été en mesure d’identifier les mutations génétiques responsables. Pour cette raison, Hwang soupçonnait que des facteurs non génétiques tels que des changements épigénétiques ou une production altérée de protéines pourraient jouer un rôle. Son équipe a précédemment identifié plusieurs facteurs de transcription – ; Protéines qui contrôlent la production d’autres protéines – ; qui sont augmentés dans le cancer du pancréas métastasé par rapport aux tumeurs primitives.

Une de ces protéines FR1est essentiel à la survie des neurones au cours du développement et n’est normalement pas produit dans les cellules pancréatiques adultes. FR1 Il a été démontré qu’il favorise les formes agressives de cancer du sein et est également associé à un mauvais pronostic dans d’autres cancers, notamment le glioblastome et le carcinome adénoïde kystique de la glande salivaire, mais son rôle dans le cancer du pancréas n’a pas été décrit auparavant.

Les chercheurs ont testé s’il avait un effet inhibiteur FR1 ou l’augmentation de son expression a affecté la croissance et la survie des « organoïdes » du cancer du pancréas – ; amas tridimensionnels de tissus cultivés en laboratoire. Ils ont constaté que sans FR1Les cellules cancéreuses du pancréas étaient moins susceptibles de survivre et de se diviser, mais plus susceptibles FR1 augmentation de la survie de la tumeur. En outre, les chercheurs ont modifié génétiquement des lignées cellulaires de cancer du pancréas provenant de souris afin qu’elles produisent davantage de cellules cancéreuses du pancréas. FR1 Comme d’habitude, les cellules ont présenté des taux accrus d’invasion et de migration cellulaire, caractéristiques clés des métastases.

“C’est très clair FR1 est un facteur très important dans l’agressivité du cancer du pancréas », a déclaré le premier auteur Jihao (Reno) Xu, doctorant dans le groupe de diplômés en biochimie, biologie moléculaire, cellulaire et développementale. “Si nous prenons les cellules tumorales et les surexprimons.” FR1“Ils deviennent plus métastatiques et plus agressifs, et lorsque nous les renversons, ils deviennent moins métastatiques.”

Les chercheurs l’ont également montré en analysant des bases de données de patients accessibles au public. FR1 est important pour le pronostic du cancer du pancréas humain. C’est ce qu’ils ont découvert FR1 Les taux ont augmenté chez un sous-groupe de patients atteints d’un cancer du pancréas avancé et chez les patients atteints d’un cancer du pancréas avancé. FR1 ont tendance à avoir de pires prévisions.

« Les patients présentant des niveaux élevés de FR1 ont des durées de survie plus courtes, ce qui suggère que cela contribue à l’agressivité du cancer du pancréas », a déclaré Hwang.

Aujourd’hui, Hwang, Xu et leurs collègues s’efforcent d’appliquer leurs résultats en clinique en testant différentes méthodes de ciblage. FR1. Ils prévoient également d’étudier d’autres facteurs non génétiques susceptibles de contribuer à la progression du cancer du pancréas.

“En fin de compte, nous voulons identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre cette maladie”, a déclaré Xu.

Les auteurs supplémentaires de l’article incluent : à UC Davis, EunJung Lee, Keely Y. Ji, Omar W. Younis et Alexander D. Borowsky ; Jae-Seok Roe, Université Yonsei ; Claudia Tonelli, Tim DD Somerville, Melissa Yao, Joseph P. Milazzo, Herve Tiriac, Youngkyu Park, Christopher R. Vakoc et David A. Tuveson, Cold Spring Harbor Laboratory ; Ania M. Kolarzyk et Esak Lee, Université Cornell ; Jean L. Grem, Audrey J. Lazenby, James A. Grunkemeyer et Michael A. Hollingsworth, Centre médical de l’Université du Nebraska.

Le travail a été soutenu par la subvention pilote du UC Davis Comprehensive Cancer Center et les National Institutes of Health.