Décrypter la régulation de la régénération hépatique médiée par les miARN : nouvelles connaissances

Le foie, organe vital impliqué dans de nombreux processus physiologiques essentiels tels que la production de bile, la synthèse des protéines plasmatiques, l’absorption des nutriments, la détoxification, le stockage des vitamines, le métabolisme des macronutriments et le soutien immunitaire, possède une capacité de régénération remarquable. Le parenchyme hépatique est constitué principalement d’hépatocytes, qui constituent environ 80 % de sa masse, et de cholangiocytes. Les cellules non parenchymateuses comprennent les cellules étoilées hépatiques (CSH), les cellules endothéliales sinusoïdales hépatiques et les macrophages résidents appelés cellules de Kupffer. Les hépatocytes adultes, qui sont normalement au repos, peuvent rapidement réintégrer le cycle cellulaire après une lésion aiguë telle qu’une lésion induite par un médicament ou une résection hépatique. Une régénération hépatique (LR) efficace est essentielle pour restaurer la taille et la fonction normales du foie. Une altération du LR peut entraîner une insuffisance hépatique et la mort.

MicroARN et régénération hépatique

Les microARN (miARN) sont des régulateurs centraux de LR. Bien que de nombreuses études soulignent leur importance, les mécanismes moléculaires spécifiques impliqués dans la régulation de la LR médiée par les miARN ne sont pas entièrement compris. Des efforts récents se sont concentrés sur l’élucidation de ces mécanismes, motivés par les applications thérapeutiques potentielles des miARN pour traiter les maladies caractérisées par une altération de la LR. Cette revue résume les études récentes de janvier 2022 à décembre 2023 et met en lumière la manière dont les miARN régulent la LR après une lésion hépatique aiguë causée par une hépatectomie partielle aux 2/3 (PH) ou un surdosage de paracétamol (APAP). Plusieurs miARN sont apparus comme cibles moléculaires potentielles pour la réparation tissulaire et la récupération fonctionnelle du foie.

Mécanismes de régulation des miARN

1. Circ-RBM23 et miARN139-5p :
   

   • Des preuves récentes suggèrent que circ-RBM23 favorise la LR en séquestrant le miARN139-5p cytoplasmique, améliorant ainsi notre compréhension de l’activité des circARN. Alors que les miARN sont généralement considérés comme des régulateurs négatifs de leurs ARNm cibles, il a été constaté que le miARN182-5p favorise la LR via une régulation positive du Cyp7a.

2. Vésicules extracellulaires dérivées de cellules souches mésenchymateuses :

   • Il a été démontré que les vésicules extracellulaires (EV) dérivées des cellules souches mésenchymateuses (CSM) améliorent la LR après 2/3 PH en libérant des miARN qui inhibent l’expression des gènes pour favoriser une réponse anti-inflammatoire. Étant donné que l’administration de MSC-EV n’entraîne aucun effet secondaire hépatotoxique, cette approche est prometteuse en tant que stratégie thérapeutique pour promouvoir la LR.

3. Régulation négative de miR21 :

   • Dans le contexte de lésions chimiques, en particulier de surdosage d’APAP, il a été démontré que la régulation négative de miR21 améliore l’autophagie et l’hémostase. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les thérapies basées sur les miARN pour une utilisation clinique.

Potentiel thérapeutique et défis

Les miARN représentent des outils thérapeutiques prometteurs pour le traitement des maladies du foie en raison de leur grande stabilité et détectabilité dans le sang. Ces propriétés en font des biomarqueurs supérieurs pour le diagnostic précoce, le pronostic et l’évaluation des maladies du foie par rapport aux biomarqueurs conventionnels. Cependant, les options thérapeutiques basées sur les miARN nécessitent un développement minutieux en raison de leurs fonctions spécifiques au type de cellule et de la possibilité d’effets hors cible. Les futures études doivent se concentrer sur la caractérisation des mécanismes moléculaires sous-jacents aux actions des miARN pour améliorer la thérapie efficacité.

Conclusions

Les études examinées montrent que les miARN jouent un rôle déterminant dans le contrôle de la LR en régulant l’expression des gènes associée à la prolifération cellulaire et à la réparation du foie. Dans le modèle PH 2/3, la régulation génique médiée par les miARN est évidente dans chaque phase de la LR. Les changements dans l’expression des miARN au cours des phases d’initiation et de prolifération peuvent inhiber ou activer les signaux de prolifération, mettant en évidence leur double rôle. La phase de terminaison, moins étudiée que les autres phases, implique la régulation positive des miARN qui favorisent la terminaison des LR en déclenchant des signaux pro-apoptotiques tout en inhibant les signaux de prolifération. Deux études récentes ont démontré le potentiel des miARN en tant qu’outils thérapeutiques pour traiter les lésions hépatiques médiées par l’APAP. Bien qu’une meilleure compréhension des stratégies moléculaires dépendantes des miARN soit nécessaire, ces résultats ont identifié de nouvelles cibles moléculaires potentielles pour le diagnostic et le traitement des maladies du foie.