Vers de nouveaux traitements ciblés contre la polyarthrite rhumatoïde

Publié aujourd’hui dans la revue Nature, Leurs découvertes reflètent le travail de dizaines de chercheurs travaillant ensemble en tant que membres du réseau Accelerating Medicines Partnership : Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus erythematosus (AMP : RA/SLE), dont Michael Holers, MD, professeur de médecine et chercheur principal au Medical Site. Faculté de CU.

Le réseau AMP:RA/SLE a collecté des tissus enflammés de 70 patients atteints de PR à travers le pays et au Royaume-Uni. Jonsson a supervisé l’équipe de scientifiques qui ont traité ces échantillons pour analyse, et Zhang a dirigé l’analyse informatique des données. Ces efforts ont abouti à un atlas cellulaire contenant plus de 300 000 cellules du tissu synovial. Une analyse plus approfondie a révélé qu’il existe six sous-groupes différents de PR en fonction de leur composition cellulaire.

« Nous espérons que les données nous aideront à découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques », explique Jonsson, professeur adjoint de rhumatologie. « Nous voulions le rendre public afin que les chercheurs de partout au pays et dans le monde puissent continuer à travailler sur de nouvelles idées de traitement pour la polyarthrite rhumatoïde. »

Plus besoin de deviner et de vérifier

Jonsson, qui est à la fois rhumatologue et chercheur, sait que les patients atteints de PR réagissent différemment aux différents traitements. Jusqu’à présent, explique-t-elle, les rhumatologues ont utilisé une approche consistant à « deviner et vérifier » pour trouver un traitement qui fonctionne pour chaque patient.

En utilisant les nouvelles données et les puissantes méthodes de classification informatique développées par Zhang et l’équipe d’analyse informatique, les chercheurs ont pu classer quantitativement les types de PR en soi-disant « phénotypes d’abundum de type cellulaire » ou CTAP. Les méthodes développées, ainsi que le nouvel atlas cellulaire, peuvent commencer à identifier quels patients répondent à quels traitements.

« Même en classifiant l’inflammation de la polyarthrite rhumatoïde à l’aide de ces marqueurs simples – marqueurs des lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages et autres cellules myéloïdes, fibroblastes, cellules endothéliales – nous avons constaté que chacune de ces catégories est associée à des types très spécifiques d’agents pathogènes. Nous l’avons déjà découvert », explique Jonsson. « Des recherches antérieures sur la polyarthrite rhumatoïde ont révélé que les populations de lymphocytes T, appelées cellules T auxiliaires périphériques, sont pertinentes dans la polyarthrite rhumatoïde, tout comme les lymphocytes B, appelés lymphocytes B producteurs d’anticorps, et d’autres types de cellules spécifiques. Nous avons constaté qu’ils ne se produisent généralement pas tous ensemble.

« Par exemple, les cellules auxiliaires périphériques, ainsi que les cellules B, ne se trouvent que dans une catégorie de PR, et les populations de macrophages pathogènes se trouvent généralement dans une autre catégorie. Pour cette raison, nous pouvons commencer à nous poser des questions sur la façon dont ces partenaires spécifiques travaillent ensemble. »

La recherche interdisciplinaire et les efforts interinstitutionnels sont essentiels

«Je considère cela comme une recherche interdisciplinaire et axée sur le Big Data. De nombreuses nouvelles informations ont été générées par nos nouvelles méthodes informatiques et approches d’immunologie systémique », explique Zhang, professeur adjoint de rhumatologie et membre du corps professoral du Département d’informatique biomédicale. « Nous avons exploité la dernière technologie multimodale unicellulaire pour développer ce système de classification reproductible. C’est un grand pas vers une médecine de précision pour les maladies rhumatologiques. Grâce aux méthodes robustes d’IA informatique, nous sommes en mesure d’intégrer de manière significative de grandes données omiques, d’imagerie et cliniques unicellulaires pour stratifier l’hétérogénéité des patients de manière générale.

La recherche CTAP fait partie d’un consortium multicentrique qui a débuté en 2018. Il est financé par le réseau Accelerating Medicines Partnership Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus, une initiative coordonnée par les National Institutes of Health et la Foundation for the National Institutes of Health. Le projet s’appuie sur un réseau national d’équipes de recherche travaillant ensemble pour approfondir la compréhension des maladies auto-immunes en se concentrant sur la PR et le lupus érythémateux disséminé.

« La recherche sur des sous-ensembles d’inflammation pourrait également être utilisée pour étudier d’autres maladies auto-immunes ou des réponses immunitaires au cancer ou aux infections. À partir de là, cela pourrait être utilisé pour une meilleure compréhension de plusieurs types de maladies », explique Jonsson.

“Le développement de méthodes d’IA informatique axées sur les maladies sera la prochaine étape pour générer des hypothèses testables sur plusieurs maladies à médiation immunitaire”, ajoute Zhang.

Un terrain fertile pour la recherche

Pour Jonsson et Zhang, c’est Nature La publication est le point culminant d’années de travail qui ont commencé alors qu’ils travaillaient tous deux au Brigham and Women’s Hospital, l’hôpital universitaire de l’Université Harvard. Ils ont apporté le projet avec eux lorsqu’ils sont arrivés à l’École de médecine de CU, et ils espèrent établir de nouvelles collaborations avec des membres du corps professoral du campus médical de CU Anschutz.

“L’une des raisons pour lesquelles nous sommes venus ici pour créer nos groupes de recherche est que la recherche sur la traduction humaine à la faculté de médecine de l’Université du Colorado est si solide”, explique Jonsson.

«J’ai senti que ce serait le terrain le plus fertile pour poursuivre notre modèle de production informatique et expérimentale pour la médecine translationnelle», explique Zhang.