Une étude identifie une nouvelle façon de rendre les opioïdes plus sûrs

Des chercheurs des sciences de la santé de l’Université d’Arizona ont découvert une nouvelle façon de rendre les opioïdes plus sûrs en augmentant leurs propriétés analgésiques tout en réduisant les effets secondaires indésirables grâce à l’inhibition spinale d’une isoforme de la protéine de choc thermique 90.

Les opioïdes sont la référence en matière de traitement de la douleur chronique, mais ils entraînent un certain nombre d’effets secondaires négatifs, notamment la constipation, la dépendance et la dépression respiratoire, qui peuvent entraîner la mort. Cette étude, publiée dans Rapports scientifiquesoffre une nouvelle façon potentielle de traiter la douleur aiguë et chronique en réduisant la quantité d’opioïdes nécessaire pour soulager la douleur tout en réduisant le risque de dépendance.

Nous étudions depuis un certain temps le rôle de la protéine de choc thermique 90 dans la régulation de la signalisation opioïde dans la moelle épinière. Cette étude fournit la preuve de principe selon laquelle les inhibiteurs de l’isoforme Hsp90 peuvent améliorer efficacement le soulagement de la douleur opioïde et réduire les effets secondaires. Il s’agit du lien essentiel qui rend notre travail pertinent sur le plan translationnel et nous donne une voie claire vers le développement d’un nouveau médicament qui pourrait bénéficier à des millions de personnes souffrant de douleur chronique.

John Streicher, PhD, membre du Comprehensive Center for Pain & Addiction des sciences de la santé de l’UArizona et professeur au Collège de médecine du Département de pharmacologie de Tucson

La protéine de choc thermique 90 est une protéine chaperon qui soutient la fonction d’autres protéines, y compris celles qui favorisent la croissance tumorale. Il a été principalement étudié en relation avec le cancer. Streicher est un leader dans les efforts à long terme visant à étudier son rôle dans l’activation des récepteurs opioïdes et le soulagement de la douleur.

Les recherches antérieures de Streicher ont montré que la protéine de choc thermique 90 agissait différemment sur les récepteurs opioïdes du cerveau que sur ceux de la moelle épinière. L’inhibition de l’Hsp90 dans le cerveau a bloqué les propriétés analgésiques de la morphine, ce qui signifie que l’opioïde a perdu sa capacité à réduire la sensation de douleur. Mais l’inhibition de l’Hsp90 dans la moelle épinière a renforcé les effets analgésiques de la morphine.

S’appuyant sur cette recherche, l’équipe a testé des inhibiteurs non sélectifs de Hsp90 sur des modèles murins et a constaté que l’efficacité de la morphine pour soulager la douleur était multipliée par deux à quatre. Dans le même temps, la tolérance a été réduite et la tolérance établie s’est inversée. La tolérance est un état dans lequel le corps s’habitue à un médicament, nécessitant davantage de médicaments ou un médicament différent pour obtenir la même réponse.

Cependant, les premières études sur le cancer ont montré que les inhibiteurs non sélectifs de l’Hsp90 peuvent provoquer des effets secondaires graves, notamment une dégénérescence maculaire. La solution de Streicher consistait à cibler des isoformes individuelles de Hsp90, au nombre de quatre.

“Les isoformes sont des versions différentes de la même chose, comme les ensembles de garnitures sur une voiture”, a déclaré Streicher. « Ils sont tous légèrement différents et ont des rôles similaires mais pas identiques. Ces quatre isoformes Hsp90 sont donc quatre protéines que nous pouvons cibler individuellement.

En utilisant des inhibiteurs sélectifs contre chaque isoforme, ils ont pu identifier les isoformes actives dans la moelle épinière et les isoler de Hsp90-alpha, l’isoforme active dans le cerveau. Des rapports récents ont lié le Hsp90-alpha aux effets secondaires graves de la dégénérescence rétinienne.

“Nous avons pris des inhibiteurs sélectionnés par isoforme que nous avons obtenus de notre collaborateur Brian Blagg, PhD, à l’Université de Notre Dame et les avons administrés de manière systémique à des souris par injection intraveineuse”, a déclaré Streicher. « Nous avons découvert que vous pouvez administrer ces inhibiteurs sélectifs des isoformes par une voie traduisible et en récolter les bénéfices. Le soulagement de la douleur augmente et les effets secondaires diminuent, et nous éviterons probablement certains des effets secondaires désagréables des inhibiteurs non sélectifs de Hsp90. »

Les résultats suggèrent que les inhibiteurs sélectifs de Hsp90 pourraient être utilisés dans le cadre d’un plan de réduction de dose en association avec un traitement aux opioïdes prescrit par un médecin pour traiter la douleur chronique. L’objectif est de permettre aux médecins de prescrire de plus petites quantités d’opioïdes qui procurent aux patients le même effet analgésique et moins d’effets secondaires négatifs.

“J’imagine que vous recevez une pilule qui est une thérapie combinée d’un opioïde et de l’un de ces inhibiteurs isoformes”, a déclaré Streicher. “L’ajout de cet inhibiteur de l’Hsp90 améliorerait l’opioïde – cela augmenterait l’efficacité du soulagement de la douleur et réduirait les effets secondaires.”

Streicher et son équipe travaillent à optimiser les inhibiteurs sélectifs de Hsp90 afin de produire un médicament stable pouvant être pris par voie orale.

« Dr. La recherche de Streicher est un excellent exemple de la science innovante et translationnelle nécessaire pour transformer les soins de santé contre la douleur et la toxicomanie », a déclaré Todd Vanderah, PhD, directeur du Comprehensive Center for Pain & Addiction, Regents Professor et chef du département de pharmacologie. « Cette étude constitue une étape importante vers le développement d’une nouvelle thérapie fondée sur des preuves qui offre de meilleures options de traitement avec moins d’effets secondaires gênants et permet aux personnes souffrant de douleur chronique de s’épanouir. »

L’équipe de recherche comprenait quatre co-premiers auteurs : David Duron, PhD, JD, ancien étudiant diplômé du laboratoire Streicher ; Parthasaradhireddy Tanguturi, PhD, chercheur/scientifique au Département de pharmacologie ; Christopher Campbell, ancien étudiant diplômé, PhD; et Kerry Chou, une ancienne étudiante du UArizona College of Nursing. Les co-auteurs supplémentaires comprenaient Paul Bejarano et d’anciennes étudiantes diplômées Katherin Gabriel, PhD, et Jessica Bowden, DVM, PhD, toutes du Département de pharmacologie ; Sanket Mishra, PhD, Christopher Brackett, PhD, et Brian Blagg, PhD, du Département de chimie et de biochimie du Collège des sciences de l’Université de Notre Dame ; et Deborah Barlow et Karen Houseknecht, PhD, du Département des sciences biomédicales du Collège de médecine ostéopathique de l’Université de la Nouvelle-Angleterre.