Une étude élucide les mécanismes derrière la sélectivité et l’efficacité de la protéine G dans le récepteur de l’adénosine A2A

Dans une étude révolutionnaire, une équipe de recherche multinationale dirigée par le Dr. Adnan Sljoka (RIKEN) et le professeur Akio Kitao (Tokyo Tech), en collaboration avec le professeur Scott Prosser (Université de Toronto), ont mené des études expérimentales et informatiques pour élucider les mécanismes à l’origine de la sélectivité des protéines G et efficacité dans l’adénosine A humaine_2A récepteur (A_2AR). UN_2AR est un membre de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR) avec des cibles médicamenteuses clés qui activent la protéine G et déclenchent la signalisation cellulaire, affectant la santé cardiaque, l’inflammation, le cancer et les maladies cérébrales. Les scientifiques ont fait une percée dans la compréhension de la façon dont A_2AR peut engager et activer plusieurs protéines G de liaison et les mécanismes de ce couplage sélectif. L’équipe de recherche a découvert que la promiscuité de couplage caractéristique chez A_2AR est une conséquence directe des changements dans les conformations d’activation. De plus, les mécanismes de communication à longue portée (allostériques) contrôlent avec élégance la sélection de conformères spécifiques au sein d’un ensemble conformationnel dynamique. Cette étude fournit des informations approfondies sur la sélectivité et la signalisation biaisée des GPCR. Ces découvertes devraient avoir des implications significatives pour le développement de médicaments et ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblées sur les GPCR pour traiter diverses maladies humaines, notamment le cancer et les troubles neurogénératifs. Cette recherche permettra également de concevoir des études informatiques et basées sur l’IA plus générales et d’élargir les limites des mécanismes d’activation des GPCR et de la pharmacologie de nouvelle génération.

arrière-plan

Les GPCR constituent la plus grande classe de récepteurs et influencent presque tous les aspects de la physiologie humaine. 35 % de tous les médicaments approuvés agissent sur les GPCR. Ils régulent la signalisation sensorielle et neuronale ainsi qu’une variété de processus associés à l’homéostasie cellulaire, à la croissance et à la réponse immunitaire. Les GPCR sont situés principalement dans la membrane plasmique entourant la cellule, tandis que le médicament ou le ligand (tel que les hormones et les neurotransmetteurs) qui agit sur le GPCR se lie à une poche extracellulaire. L’activation est ensuite communiquée via le récepteur, conduisant à une complexation avec des protéines à l’intérieur de la cellule. Étant donné que le signal arrive à l’extérieur de la cellule et initie des voies de signalisation à l’intérieur de la cellule, les GPCR sont particulièrement utiles pour le développement de médicaments car, dans de nombreux cas, le médicament n’a pas besoin de pénétrer dans la cellule.

Cependant, l’activation des GPCR est liée à des événements dynamiques, des états intermédiaires clés et des états d’activation qui se produisent entre la liaison d’un ligand et l’activation de la protéine G. De plus, de nombreux GPCR sont promiscuités car ils interagissent sélectivement avec différentes protéines G, chacune influençant une réponse cellulaire unique. En fait, la sélectivité des protéines G est l’un des aspects les moins compris de la biologie des GPCR. Capturer la dynamique conformationnelle des GPCR, décrire divers états fonctionnels et comprendre les mécanismes allostériques et leurs rôles dans la sélectivité des protéines G, le couplage de promiscuité, l’activation et les mécanismes de signalisation est un défi de taille qui rend difficile la compréhension des GPCR. Prédire ou contrôler le comportement des médicaments développement.

Aperçu des performances de la recherche

À l’aide de techniques expérimentales et informatiques, notamment des tests fonctionnels, la résonance magnétique nucléaire du fluor (¹⁹F-RMN), théorie mathématique de la rigidité, simulations de dynamique moléculaire et simulations de Monte Carlo de rigidité et de géométrie, l’équipe de recherche internationale a découvert le mécanisme derrière la sélectivité des protéines GPCR-G. L’équipe a concentré son étude sur l’adénosine A humaine_2A récepteur (A_2AR). UN_2AR est un GPCR prototypique distribué dans le système nerveux, les plaquettes, les cellules immunitaires, les poumons, le cœur et le système vasculaire et contient plusieurs protéines G (en particulier G_Ô) en plus de son relatif G_S Protéine. UN_2ALes médicaments R ont été développés pour traiter la cicatrisation des plaies, les maladies vasculaires, notamment l’athérosclérose, la resténose et l’activation plaquettaire, ainsi que l’inflammation et le cancer. Cependant, on pense que les thérapies pharmacologiques agissent exclusivement comme antagonistes ou agonistes du récepteur A._2ARG_S Complexe. Ainsi, il est possible de comprendre le mécanisme de sélectivité et d’efficacité de la protéine G chez A._2AR et les mécanismes généraux de biais et d’activation des GPCR peuvent ouvrir de nouvelles possibilités en pharmacologie.

Les chercheurs se sont concentrés sur l’étude des états conformationnels clés et de la dynamique d’A._2AR en complexant avec les deux G liés_S et sans rapport G_Ô Protéines G avec le même ligand agoniste. ¹⁹La F-RMN a révélé plusieurs états d’activation fonctionnels de A_2AR lorsqu’il est couplé à G_S et G_Ô Protéines G. Lorsqu’un_2AR intervient dans son G préféré_S Le récepteur s’adapte aux états d’activation de longue durée et très peuplés. Lorsqu’il est associé à G_Ô, ces états de conformation d’activation sont nettement moins engagés et peuplés. En fait, l’un des états d’activation était principalement observé lorsque le récepteur entrait en contact avec G._S mais pas G_Ô.

Simulations de dynamique moléculaire et calculs dPaCS-MD/MSM réalisés au sein du Dr. Le laboratoire Kitao montre que G_S forme plus d’interactions avec A_2AR et a une affinité de liaison plus forte que G_Ô. Plus du Dr. Les simulations Monte Carlo de Tuc ont confirmé que A_2AR attaque G_S ou G_Ô Pour les protéines G, d’importants changements dans la dynamique du récepteur se produisent, qui déterminent les populations identifiées par RMN et les interconversions entre les états d’activation. Cela a conduit à l’hypothèse selon laquelle l’allostérie (communication longue distance) pourrait être en jeu.

Pour étudier l’allostérie du récepteur, des chercheurs du Dr. Sljoka a développé des techniques de théorie de la rigidité. L’analyse de la théorie de la rigidité a confirmé la présence de multiples réseaux allostériques adaptatifs qui différaient lorsque le récepteur entrait en contact avec G._S et G_Ô. Les mécanismes allostériques contrôlent directement les différences dynamiques et les transitions entre les différents états fonctionnels et jouent un rôle important dans la sélectivité des protéines G et le couplage protéine G-récepteur.

La capacité des GPCR à se lier à plusieurs protéines via différents états d’activation pourrait conduire à de meilleurs traitements et éclairer les manières complexes mais fascinantes dont les cellules de notre corps communiquent et répondent aux signaux. Les résultats de cette étude fournissent des informations importantes sur la sélectivité, l’allostérie, l’agonisme partiel et la signalisation biaisée des GPCR, avec des implications significatives pour le développement de médicaments.

Développements futurs

Bien que la présente étude fournisse une compréhension mécaniste sans précédent du couplage et de la promiscuité chez A_2AR, les études futures se concentreront sans aucun doute sur la tentative de les transférer vers d’autres GPCR et sur l’intégration de modèles d’IA avancés. Ces efforts ont des implications significatives pour le développement de traitements plus sûrs et plus sélectifs ciblant les GPCR et approfondiront notre compréhension globale des mécanismes de signalisation cellulaire.