Un nouveau médicament cible un mécanisme clé de la SLA et protège les motoneurones

Un nouvel inhibiteur pharmacologique peut interférer avec un mécanisme central de mort cellulaire responsable de la mort des motoneurones et est donc important pour la progression de la maladie des motoneurones, la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une équipe de recherche dirigée par le Prof. Dr. Hilmar Bading, neurobiologiste à l’Université de Heidelberg, a examiné une molécule neuroprotectrice appartenant à une nouvelle classe de médicaments. Il est capable d’inhiber les interactions de certaines protéines et a été testé avec succès sur un modèle murin de SLA et sur des organoïdes cérébraux de patients atteints de SLA. « Ces résultats de la recherche fondamentale pourraient représenter un progrès significatif sur le long chemin menant à un traitement efficace pour les patients atteints de SLA », déclare le professeur Bading.

La SLA est une maladie dégénérative du système nerveux qui affecte et endommage particulièrement les motoneurones. À mesure que la maladie progresse, les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires meurent. Cela entraîne une perte progressive des muscles responsables du mouvement et de la parole, mais aussi de l’alimentation et de la respiration. À ce jour, explique le professeur Bading, il n’existe aucun traitement médicamenteux efficace pour les patients atteints de SLA, qui décèdent dans la plupart des cas dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic.

La molécule FP802 utilisée par les scientifiques de Heidelberg dans l’étude appartient à une nouvelle classe pharmacologique de médicaments. Il s’agit des « inhibiteurs de l’interface TwinF » découverts par le professeur Bading et son équipe du Centre interdisciplinaire de neurosciences (IZN) de l’Université de Heidelberg. Ces inhibiteurs perturbent les interactions physiques de deux protéines des canaux ioniques appelées récepteur NMDA et TRPM4, qui forment un complexe protéine-protéine en raison d’une soi-disant poche protéique que les scientifiques de Heidelberg appellent « TwinF ».

Récepteurs NMDA sont situés à la surface des cellules nerveuses et se produisent à la fois dans les synapses, les points de contact entre les cellules nerveuses, et à l’extérieur de ces points de contact. Ils sont activés par un messager biochimique, le neurotransmetteur glutamate. La stimulation des récepteurs synaptiques NMDA dans le cerveau contribue aux processus d’apprentissage et de mémoire ainsi qu’à la protection des cellules nerveuses. Cependant, en dehors des synapses, l’activation de ces récepteurs entraîne des lésions des cellules nerveuses et leur mort. L’équipe de Hilmar Bading en a examiné les raisons dans une étude précédente. Ils ont découvert que TRPM4 confère des propriétés toxiques aux récepteurs extrasynaptiques NMDA du cerveau. Ensemble, ces deux protéines forment un « complexe de la mort » qui joue également un rôle dans la SLA.

La molécule neuroprotectrice FP802 se lie à la poche protéique TwinF de TRPM4, bloque les zones de contact des protéines en interaction et perturbe ainsi le complexe fatal des récepteurs NMDA et TRPM4. Les scientifiques de Heidelberg ont examiné ce nouveau principe actif à l’aide d’un modèle de souris SLA et d’organoïdes cérébraux de patients SLA. «Grâce à ce tout nouveau concept thérapeutique destiné à lutter contre les maladies neurodégénératives, nous avons pu obtenir des résultats remarquables», déclare le professeur Bading. Le scientifique explique qu’en administrant le neuroprotecteur, il a été possible de prévenir la mort cellulaire et donc la perte des motoneurones spinaux chez la souris. Ce traitement a amélioré leurs capacités motrices, atténué la progression de la maladie et prolongé la durée de vie des animaux.

La découverte de cette nouvelle classe de médicaments pharmacologiques ouvre une voie prometteuse pour lutter contre la SLA. Un objectif à long terme est de développer des inhibiteurs de l’interface TwinF destinés à être utilisés chez les patients.

Hilmar Bading, Centre interdisciplinaire de neurosciences (IZN) de l’Université de Heidelberg

En étroite collaboration avec la startup FundaMental Pharma, émanation biotechnologique du Département de Neurobiologie de l’IZN, la molécule FP802 sera optimisée et testée pour une utilisation sur l’homme dans les années à venir. efficacité dans les essais cliniques. Dr. Jing Yan, qui a participé à la dernière étude, a récemment rejoint FundaMental Pharma pour accélérer le développement du FP802.

La recherche a été financée par la Fondation allemande pour la recherche, le Conseil européen de la recherche et la Fondation Alexander von Humboldt. Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique «Médecine des rapports cellulaires».