L’inactivation des CD5 avec CRISPR augmente l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T

Les cellules CAR-T sont des cellules T conçues pour attaquer des cibles spécifiques des cellules cancéreuses. Ils ont obtenu des résultats remarquables chez certains patients atteints d’un cancer du sang. Cependant, ils n’ont pas montré d’effet efficace contre d’autres types de cancer, notamment les cancers à tumeurs solides tels que le cancer du pancréas, le cancer de la prostate, etc. Mélanome. Les chercheurs recherchent des techniques pour augmenter l’efficacité de la thérapie cellulaire CAR-T.

L’étude publiée aujourd’hui dans Immunologie scientifiquesuggère que l’élimination des CD5 pourrait être une technique de premier ordre. Les chercheurs ont mis en lumière le rôle jusqu’alors peu clair de la protéine et ont découvert qu’elle agit comme un puissant point de contrôle immunitaire et limite l’efficacité des cellules T. Ils ont montré que l’élimination de la substance augmentait considérablement l’activité anticancéreuse des cellules CAR T dans divers modèles de cancer précliniques.

Nous avons découvert dans des modèles précliniques que la suppression de CD5 améliore considérablement la fonction des cellules CAR T contre plusieurs types de cancer. Les effets frappants que nous avons observés dans les modèles précliniques suggèrent que l’inactivation des CD5 pourrait être une stratégie générale pour améliorer la fonction des cellules CAR T. »

Marco Ruella, MD, auteur principal, Professeur adjoint d’hématologie-oncologie, chercheur au Centre d’immunothérapies cellulaires et directeur scientifique du programme lymphome de Penn Medicine

L’auteur principal de l’étude est Ruchi Patel, PhD, un récent étudiant diplômé du laboratoire Ruella.

Bases du point de contrôle immunitaire

Les mécanismes de points de contrôle immunitaires sont des commutateurs de régulation qui aident à empêcher les réactions immunitaires de devenir trop intenses et de causer des dommages collatéraux aux tissus. Les cancers utilisent souvent ces mécanismes pour supprimer la réponse immunitaire contre le cancer.

Les scientifiques ont déjà identifié plusieurs protéines importantes du point de contrôle immunitaire, notamment PD-1 et CTLA-4, qui ont été les cibles des premiers traitements réussis par inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, notamment l’ipilimumab, le nivolumab et le pembrolizumab. Alors que les chercheurs étudient la suppression génétique de ces protéines pour améliorer les thérapies à base de cellules CAR T, les scientifiques pensent qu’il existe d’autres mécanismes de point de contrôle immunitaire, encore inconnus, que les cancers exploitent.

Stratégie pour se concentrer sur le CD5

Avant d’étudier le rôle du CD5 dans les cellules CAR T, les chercheurs se sont d’abord concentrés sur le CD5 comme cible tumorale. La protéine CD5 est fortement exprimée sur les cellules T cancéreuses des lymphomes à cellules T et des cellules T leucémie lymphoïde aiguë, cancers du sang rares pour lesquels il n’existe aucune option de traitement par immunothérapie efficace. En particulier, aucune des thérapies commerciales à base de cellules CAR-T actuellement disponibles n’est approuvée pour le traitement des lymphomes à cellules T.

L’équipe de Ruella a initialement développé des cellules CAR-T qui ciblent les cellules porteuses de CD5 pour traiter ces tumeurs malignes, mais s’est vite rendu compte qu’elle devait supprimer le CD5 dans les cellules CAR-T pour empêcher les cellules CAR-T de s’entre-tuer, car les cellules CAR-T expriment naturellement CD5. . Par conséquent, ils ont utilisé la technologie CRISPR-Cas9 pour supprimer le gène CD5 dans les cellules CAR-T afin que les cellules manipulées ne s’attaquent pas. Il s’est avéré que cette élimination du CD5 dans les cellules CAR-T augmentait considérablement leur efficacité dans les expériences en laboratoire sur diverses tumeurs malignes des cellules T.

Cependant, les chercheurs se sont vite rendu compte que la suppression des CD5 pouvait améliorer considérablement les effets antitumoraux de plusieurs produits CAR-T dans les cancers liquides et solides. Les chercheurs ont constaté des améliorations similaires de l’efficacité dans des études en laboratoire lorsqu’ils ont testé la stratégie d’inactivation des CD5 dans les cellules CAR-T conçues pour lutter contre d’autres cancers non porteurs de CD5, notamment les leucémies à cellules B et les lymphomes. Ils ont observé une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules CAR-T ainsi qu’une activité accrue de destruction des cellules cancéreuses, et ces effets ont dépassé ceux observés après l’inactivation de la célèbre protéine de point de contrôle immunitaire PD-1. Les chercheurs ont également découvert que l’inactivation du CD5 pourrait améliorer l’activité anticancéreuse d’autres cellules T, ce qui suggère encore une fois que le CD5 est une protéine de point de contrôle immunitaire importante dans ces cellules.

Dans l’étude, l’équipe a détaillé les mécanismes moléculaires de l’inactivation du CD5 et a montré qu’elle augmente les activités des gènes liés à l’activation des lymphocytes T et à l’efficacité de la destruction des cellules. En analysant une vaste base de données de biopsies tumorales, les chercheurs ont également découvert qu’une expression relativement faible de CD5 dans les cellules T entraînait de meilleurs résultats pour les patients.

La recherche passe aux essais cliniques

Un essai clinique de phase I sur les cellules CAR T knock-out CD5 commencera bientôt à recruter des patients atteints de lymphomes à cellules T porteurs de CD5. “Si la stratégie d’élimination des CD5 est sûre et efficace dans de telles études, elle pourrait être testée contre un plus large éventail de cancers”, a déclaré Ruella. « Nous sommes heureux que ce travail passe « de l’établi au chevet du patient ».

Pour plus d’informations sur les essais cliniques sur le cancer menés à Penn Medicine, visitez le site Web du service d’information sur les essais cliniques de l’Abramson Cancer Center ou appelez le 1-855-216-0098 pour parler avec un consultant en essais cliniques.

La recherche a été soutenue par le financement des National Institutes of Health et du National Cancer Institute (R37-CA-262362-02), de la Leukemia and Lymphoma Society, du Gilead Research Scholar Award en hématologie, de l’Emerson Collective, de la Laffey McHugh Foundation, et le Parker Institute for Cancer Immunotherapy soutient les fonds Berman et Maguire pour la recherche sur le lymphome à Penn, l’American Society of Hematology et viTToria Biotherapeutics.