Les chercheurs identifient les facteurs clés impliqués dans le mécanisme de réparation de l’ADN

Des chercheurs de l’Université métropolitaine de Tokyo ont identifié des facteurs clés dans le mécanisme à l’origine de la réparation de l’ADN dans notre corps. Pour la première fois, ils ont montré que la partie « relecture » de l’enzyme de réplication de l’ADN polymérase epsilon assure l’arrêt sûr de la réplication sur les parties endommagées du brin d’ADN, protégeant ainsi l’ADN de dommages graves. Ces nouvelles connaissances offrent aux scientifiques la possibilité de rendre les médicaments anticancéreux plus efficaces et de nouvelles méthodes de diagnostic.

Notre ADN est attaqué. Environ 55 000 cassures simple brin (SSB) se produisent chaque jour dans les brins qui constituent les hélices d’ADN des cellules individuelles. Lorsque les polymérases, molécules qui répliquent les brins d’ADN, tentent de former de nouvelles hélices à partir de brins cassés, elles peuvent briser l’hélice, créant ce que l’on appelle une cassure double brin à une extrémité (seDSB). Heureusement, les cellules disposent de leurs propres méthodes pour gérer les dommages causés aux brins. L’une d’elles est la réparation dirigée par homologie (HDR), dans laquelle les cassures double brin sont réparées. Une autre possibilité est le « fork inversion », où le processus de réplication est inversé, empêchant les coupures simple brin de se transformer en DSB en premier lieu.

Le mécanisme exact derrière l’inversion de la fourche reste inconnu. Comprendre comment prévenir les dommages à l’ADN est primordial non seulement pour la prévention du cancer, mais également pour garantir l’efficacité des médicaments anticancéreux qui reposent sur les dommages à l’ADN. Prenez la camptothécine (CPT), un médicament anticancéreux qui provoque de nombreuses cassures simple brin ; Parce que les cellules cancéreuses ont tendance à se multiplier plus rapidement, elles forment de nombreux seDSB et meurent, laissant moins de dommages aux cellules normales.

Aujourd’hui, une équipe internationale dirigée par le professeur Kouji Hirata de l’Université métropolitaine de Tokyo a jeté un nouvel éclairage sur le fonctionnement de l’inversion des fourches. Ils se sont concentrés sur la polymérase epsilon, une enzyme responsable de la fabrication d’un nouvel ADN à partir d’une partie de l’ADN non emballé. Ils ont découvert que l’exonucléase, la partie « relecture » de la polymérase qui garantit l’exactitude de la copie, jouait un rôle clé – un nouvel et rare aperçu du mécanisme moléculaire largement inconnu derrière l’inversion des fourches.

Premièrement, ils ont découvert que les cellules dépourvues du fragment exonucléase étaient très sensibles à l’exposition au CPT. La suppression d’un facteur appelé PARP, le seul autre facteur connu affectant l’inversion de la fourche, a également entraîné une augmentation de la mort cellulaire. Cependant, lorsque les deux ont été supprimés, il n’y a eu aucune augmentation supplémentaire de la mort cellulaire au-delà de l’augmentation observée avec PARP. Cela suggère que la PARP et l’exonucléase polymérase epsilon travaillent ensemble pour déclencher l’inversion des fourches. De plus, l’équipe a examiné les cellules dont le gène codant pour BRCA1 (la protéine de susceptibilité au cancer du sein) a été perturbé ; Un déficit supplémentaire en exonucléase a entraîné une sensibilité considérablement accrue au CPT, bien supérieure à celle attendue par l’un ou l’autre défaut. Puisque le déficit en BRCA1 est associé à un taux élevé Risque de cancer du seinL’exonucléase pourrait être utilisée spécifiquement pour rendre les traitements médicamenteux plus efficaces.

L’importance de ce travail est multiple. Ils ont montré que les médicaments qui ciblent l’exonucléase polymérase epsilon peuvent renforcer les effets des médicaments anticancéreux. Tout aussi important, des défauts d’exonucléase ont été observés dans divers cancers, notamment le cancer colorectal ; Il est donc probable que ces cellules aient une capacité d’inversion des fourches altérée, une cible prometteuse pour les futurs diagnostics et traitements.

Ce travail a été soutenu par la Fondation Kanae, l’Université de Shenzhen, le Pearl River Talent Plan pour introduire des talents de haut niveau (2021JC02Y089), la Takeda Science Foundation, une subvention de recherche avancée du gouvernement métropolitain de Tokyo (R3-2) et le programme de type réseau. Utilisation conjointe -/Centre de recherche en sciences médicales sur les catastrophes radiologiques de l’Université d’Hiroshima, Université de Nagasaki, Université médicale de Fukushima, Fondation scientifique Yamada ; JSPS KAKENHI numéros de subvention 16H06306, 16H12595, 20K06760, 22K15040, JP19KK0210, JP20H04337, JP21K19235, la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (32250710138), la Fondation commémorative d’Uehara, les réseaux de recherche avancés, le programme national clé de recherche et de développement (2 022YFA1302800) et le programme JSPS core-to-core. Le financement permettant de rendre le travail accessible au public a été fourni par le numéro de subvention de recherche avancée du gouvernement métropolitain de Tokyo (R3-2).