L’adénocarcinome du poumon est le cancer du poumon le plus courant et la cause de la plupart des décès liés au cancer aux États-Unis. L’adénocarcinome du poumon peut se développer de plusieurs manières. L’un d’eux est une mutation d’une protéine appelée EGFR (récepteur du facteur de croissance épidermique). L’EGFR non muté favorise la croissance cellulaire en réponse à une blessure, mais l’EGFR muté favorise une croissance incontrôlée pouvant conduire au cancer. Les immunothérapies modernes ne fonctionnent pas contre l’adénocarcinome du poumon lié à l’EGFR et, bien qu’il existe certains médicaments disponibles pour traiter le cancer, les patients y développent généralement une résistance en quelques années. Cette lacune dans l’équipement de traitement a incité les chercheurs du Salk Institute à rechercher des vulnérabilités dans le chemin de croissance du cancer.

L’équipe a découvert que l’adénocarcinome pulmonaire lié à l’EGFR détourne une population spécialisée de cellules immunitaires résidant dans les poumons, appelées macrophages, conçues pour éliminer les cellules malades et endommagées et maintenir un équilibre délicat de lipides protecteurs (graisses) autour des alvéoles pulmonaires. qui sont essentiels à la respiration. Les cellules cancéreuses du poumon attirent les macrophages dans le microenvironnement tumoral et modifient leur métabolisme lipidique pour les transformer en fournisseurs de carburant pour le cancer. Les cellules tumorales nouvellement stimulées alimentent ensuite la prolifération des macrophages pour fournir davantage de carburant – un nouveau mécanisme cancéreux auto-entretenu.

Les résultats, publiés dans Découverte du cancerle 25 janvier 2024 fournira une nouvelle inspiration pour les interventions sur l’adénocarcinome du poumon qui perturberont cette relation cellule tumorale-macrophage. Les chercheurs soupçonnent que les traitements par inhibiteurs de l’EGFR pourraient être plus efficaces lorsqu’ils sont associés aux statines, une classe de médicaments couramment utilisés pour réduire le cholestérol.

« Nous avons découvert une nouvelle manière par laquelle les cellules cancéreuses du poumon manipulent leur environnement local et d’autres types de cellules qui les entourent pour favoriser leur propre croissance. Dans ce cas, les cellules tumorales exploitent les macrophages résidant dans les poumons et les remodèlent pour fournir des nutriments tels que le cholestérol. aux cellules cancéreuses et stimulent la croissance tumorale », déclare l’auteur principal et co-correspondant Susan Kaech, professeur, directeur du Centre NOMIS d’immunobiologie et de pathogenèse microbienne et titulaire de la chaire NOMIS à Salk. « Une conclusion passionnante de ce travail est que le traitement du cancer du poumon peut être amélioré en ajoutant simplement des statines, une classe de médicaments déjà largement utilisée, au plan de traitement du patient. »

Les poumons reposent sur de minuscules sacs aériens appelés alvéoles qui se dilatent et se dégonflent avec notre respiration pour faciliter l’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone entre l’air et notre sang. Les alvéoles sont essentielles à la survie humaine et leur santé dépend d’un environnement riche en lipides créé par les cellules alvéolaires et maintenu par les macrophages. Les lipides tels que le cholestérol sont des composés gras qui soutiennent le fonctionnement de l’organisme en aidant les cellules à se déplacer, à stocker de l’énergie et à absorber les vitamines.

Cette capacité unique des macrophages résidant dans les poumons à maintenir l’équilibre lipidique devient encore plus compliquée lorsque les cellules tumorales commencent à utiliser ces lipides pour assurer leur croissance. Une meilleure compréhension des mécanismes utilisés par les macrophages pour réguler leur métabolisme et leur production de lipides pourrait faire la lumière sur la manière dont les cellules tumorales manipulent égoïstement ces mécanismes pour en tirer leur propre bénéfice.

«Les cellules tumorales sécrètent encore plus un facteur de croissance appelé GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages), qui provoque ensuite la croissance des macrophages à côté d’elles et modifie leur métabolisme, entraînant un excès de lipides que les cellules tumorales produisent.» l’autonomisation », déclare l’auteur principal Alexandra Kuhlmann-Hogan, ancienne chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Kaech et actuelle chercheuse postdoctorale à l’UC Los Angeles. « Le cancer a effectivement détourné ce processus normal des macrophages qui fournit aux poumons des lipides sains pour s’alimenter. »

« Les cellules tumorales ont non seulement effectué une reprogrammation métabolique des macrophages, mais ont également déclenché une boucle de rétroaction qui a favorisé un état métabolique optimal dans les cellules tumorales elles-mêmes », explique la co-auteure Katerina Politi, directrice scientifique du Center for Breast Cancer à au Yale University Cancer Center et professeur de pathologie à la Yale School of Medicine.

Lorsque les cellules d’adénocarcinome pulmonaire induites par l’EGFR sécrétaient du GM-CSF, elles stimulaient un gène dans les macrophages appelé PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma), ce qui stimulait leur reprogrammation métabolique et leur sécrétion lipidique ultérieure. En plus d’utiliser ces lipides sélectionnés par les macrophages pour la croissance, les cellules tumorales utilisent également ces lipides pour piloter l’activation continue du moteur EGFR, qui soutient la croissance du cancer.

Kaech prédit que perturber ce cycle pourrait constituer une nouvelle intervention visant à ralentir la croissance du cancer induite par l’EGFR. Les chercheurs ne savent pas encore exactement comment l’apport de lipides tels que le cholestérol aux cellules tumorales pilote la voie oncogène de l’EGFR.

« Nos résultats révèlent de nouvelles options thérapeutiques pour les adénocarcinomes pulmonaires liés à l’EGFR résistants à l’immunothérapie », déclare le co-auteur Christian Metallo, professeur et titulaire de la chaire Daniel et Martina Lewis à Salk. « Nous avons identifié une relation métabolique importante entre les macrophages et les alvéoles qui est exploitée par les cellules tumorales pour répondre aux besoins métaboliques du cancer. Il ne nous reste plus qu’à perturber cette exploitation. »

Dans les futurs essais cliniques, les chercheurs recommandent de combiner les inhibiteurs du PPARγ, qui interféreraient avec le détournement des macrophages, avec des statines, qui, avec les inhibiteurs de l’EGFR actuellement utilisés, limiteraient le cholestérol disponible. Ils sont également curieux de savoir si un détournement immunologique similaire se produit dans d’autres microenvironnements tumoraux du corps, ce qui suggère que ces résultats pourraient conduire à d’autres découvertes sur d’autres cancers et cellules immunitaires.

Les autres auteurs incluent Ziyan Xu, Ramya Kuna, Kacie Traina, Anna-Maria Globig et Reuben Shaw von Salk ; Thekla Cordes de l’Université technique de Braunschweig en Allemagne ; Elizabeth Kwong et Sandra Leibel de la faculté de médecine de l’UC San Diego et du Sanford Consortium for Regenerative Medicine ; Matthew Nobari et George Cheng de l’École de médecine de l’UC San Diego ; et Camila Robles-Oteišza, Deborah Ayeni, Stellar Levy et Robert Homer de la Yale School of Medicine.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01CA230275, R01CA195720, R35CA220538, R01CA234245, R01CA216101S1), le programme de formation en biologie de Yale (T32CA193200-01S1), le programme Markus-Krebs (T32ca193200-01s1), Markus-Kre bs- Programme de recherche (T32CA193200 -01s), pris en charge. 7019 ), Fondation NOMIS, Fondation Waitt, Fondation Chapman, Helmsley Charitable Trust et Helmsley Center for Genomic Medicine.



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