Plusieurs flacons fragiles dorment parmi des milliers de souches de bactéries dans une collection d’échantillons naturels de l’Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l’innovation et la technologie biomédicales, contenant quelque chose d’inattendu et potentiellement très utile.
Écrire dans le journal Biologie chimique naturelle, une équipe dirigée par le chimiste Ben Shen, Ph.D., a décrit la découverte de deux nouvelles enzymes dotées de propriétés particulièrement utiles qui pourraient aider à combattre les maladies humaines, notamment le cancer. La découverte, publiée la semaine dernière, pourrait fournir des moyens plus simples d’étudier et de produire des produits chimiques naturels complexes, y compris ceux qui pourraient devenir des médicaments.
La contribution des produits chimiques bactériens à l’histoire du développement de médicaments est remarquable, a déclaré Shen, qui dirige le Centre de découverte des produits naturels de l’institut, l’une des plus grandes collections au monde de produits naturels microbiens.
« Peu de gens savent que près de la moitié des antibiotiques et des médicaments contre le cancer approuvés par la FDA et disponibles sur le marché sont ou sont inspirés de produits naturels », a déclaré Shen. « La nature est le meilleur chimiste pour créer ces produits naturels complexes. Nous appliquons des technologies génomiques et des outils informatiques modernes pour comprendre leur chimie et leur enzymologie fascinantes, ce qui conduit à des progrès à des vitesses sans précédent. Ces enzymes sont le dernier exemple passionnant.
Les enzymes découvertes par l’équipe portent un nom descriptif, quoique compliqué. On les appelle « oxygénases sans cofacteurs ». Cela signifie que les enzymes bactériennes éliminent l’oxygène de l’air et l’incorporent dans de nouveaux composés sans avoir besoin des métaux typiques ou d’autres cofacteurs pour déclencher la réaction chimique nécessaire.
Cette nouvelle façon de synthétiser les anticorps offrirait un avantage de survie et permettrait à l’organisme de lutter contre les infections ou les envahisseurs. Et parce que les enzymes sont pour un chimiste ce que les forets ou les lames de scie sont pour un charpentier, elles offrent aux scientifiques de nouvelles façons de créer des objets utiles, ont déclaré les premiers auteurs de l’article, le chercheur postdoctoral Chun Gui, Ph.D. et Edward Kalkreuter, Ph.D.
Dans l’immédiat, la découverte des enzymes TnmJ et TnmK2 résout un mystère persistant sur la façon dont un composé antibiotique et anticancéreux potentiel que le laboratoire Shen a découvert pour la première fois en 2016, la tiancimycine A, a atteint une telle efficacité, ont déclaré Gui et Kalkreuter.
Les enzymes permettent aux bactéries de produire des composés qui ciblent et décomposent l’ADN, a expliqué Gui. Cela serait extrêmement utile pour combattre un virus ou un autre germe – ou pour tuer le cancer.
La tiancimycine A est en cours de développement dans le cadre d’une thérapie par anticorps ciblant le cancer. Ce type de thérapie combinée anticorps-médicament représente une nouvelle approche en croissance rapide dans la lutte contre le cancer, mais une étape cruciale dans l’utilisation de la tiancimycine A comme charge utile d’anticorps consiste à en produire suffisamment pour l’étudier à plus grande échelle. Cela s’est avéré difficile.
“Même après avoir identifié les gènes responsables du codage de la tiancimycine A, certaines des étapes requises pour sa synthèse ne pouvaient pas être prédites”, a déclaré Gui. “Les deux enzymes décrites dans la présente étude sont très inhabituelles.”
La tiancimycine A a été trouvée pour la première fois dans une bactérie vivant dans le sol, une espèce de Streptomyces de la collection de souches du Natural Products Discovery Center. Pour créer sa puissante arme chimique, l’organisme a dû résoudre un problème. Il devait d’une manière ou d’une autre briser trois liaisons carbone-carbone très stables et les remplacer par des liaisons carbone-oxygène plus réactives. Pendant longtemps, les scientifiques n’ont pas pu comprendre comment la bactérie avait réussi cet exploit.
Pour résoudre le mystère, des bactéries productrices de produits naturels similaires à la tiancimycine A ont dû être trouvées dans la collection du Natural Products Discovery Center de l’institut, composée de 125 000 souches bactériennes, et leurs génomes ont été analysés pour rechercher des indices sur l’évolution.
Longtemps conservée dans le sous-sol d’une société pharmaceutique, la collection historique a été constituée plusieurs décennies après la découverte de la pénicilline, dans le cadre de la recherche pleine d’espoir de la communauté scientifique du prochain grand antibiotique. La collection a donné naissance à plusieurs médicaments historiquement importants au fil des ans, notamment la streptomycine, un antibiotique antituberculeux, et le sirolimus, un médicament destiné aux transplantations d’organes. Mais la majorité des souches bactériennes lyophilisées de la collection restent inexplorées dans leurs flacons en verre.
En 2018, Shen a remporté un concours pour que la collection puisse être pleinement étudiée dans un cadre académique et mise à la disposition des universitaires. Son équipe développe actuellement des moyens d’étudier les souches, de lire leur génome et de stocker les informations dans une base de données consultable accessible à la communauté scientifique. Les techniques modernes de séquençage du génome et de bioinformatique prouvent qu’il peut y avoir jusqu’à 30 groupes de gènes intéressants dans chaque souche bactérienne étudiée, et nombre d’entre eux codent pour des produits naturels qui n’ont jamais été documentés auparavant par les scientifiques, a déclaré Shen, membre de l’UF. Centre de cancérologie de santé.
La découverte de nouvelles enzymes sans cofacteurs n’est que le dernier exemple de la richesse chimique trouvée dans la collection du Wertheim UF Scripps Institute, a déclaré Shen. Leur découverte a suscité un nouvel enthousiasme pour la poursuite des recherches sur les raisons du développement de cette chimie unique et sur la manière dont elle pourrait s’avérer utile.
“Cette publication met en évidence combien de surprises la nature nous réserve encore”, a déclaré Shen. «Cela peut nous apprendre beaucoup sur la chimie et la biologie fondamentales et nous fournir les outils et l’inspiration dont nous avons besoin pour traduire les résultats de laboratoire en médicaments qui ont un impact sur la société et résolvent de nombreux problèmes auxquels l’humanité est confrontée.»