Sarah Cohen, PhD, chercheuse à l’École de médecine de l’UNC, et Ian Windham, ancien étudiant diplômé du laboratoire Cohen, ont fait une nouvelle découverte sur l’apolipoprotéine E (APOE) — le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.

Les personnes âgées qui ont hérité de leurs parents une variante génétique appelée APOE4 sont deux à trois fois plus susceptibles de développer une maladie neurodégénérative à apparition tardive. Si les chercheurs parviennent à mieux comprendre comment APOE4 affecte les cellules cérébrales, cela pourrait les aider à développer des traitements efficaces et à cibler les mécanismes à l’origine du risque accru de maladie.

Cohen et Windham ont mené une étude exceptionnellement approfondie sur cinq ans pour mieux comprendre et visualiser la relation entre APOE4, la maladie d’Alzheimer et les grosses molécules appelées lipides dans le cerveau.

« Nous avons découvert que les cellules cérébrales appelées astrocytes sont plus susceptibles d’être endommagées et peuvent même devenir dysfonctionnelles lorsque APOE4 entoure leurs centres de stockage lipidiques », a déclaré Cohen, professeur adjoint de biologie cellulaire et de physiologie et auteur principal de l’article publié dans la revue. Journal de biologie cellulaire. « Ce mécanisme pourrait expliquer pourquoi APOE4 augmente précisément le risque de maladie d’Alzheimer au niveau cellulaire. »

Le rôle des lipides dans le cerveau

Soixante pour cent de la masse sèche du cerveau est constituée de lipides, qui jouent des rôles importants dans le cerveau, comme le stockage de l’énergie cellulaire et la formation de myéline, la substance qui entoure et isole les neurones. Les lipides peuvent être trouvés dans des compartiments spécialisés de stockage des graisses appelés gouttelettes lipidiques dans les astrocytes.

Aussi utiles qu’ils puissent être, les lipides peuvent également devenir toxiques dans de bonnes conditions. Lorsqu’ils sont excités ou stressés, les neurones libèrent des lipides toxiques dans l’environnement. Les astrocytes sont chargés de nettoyer les lipides toxiques flottants et d’empêcher leur accumulation dans le cerveau.

Si les astrocytes sont endommagés ou incapables de fonctionner de quelque manière que ce soit, ils ne pourront plus effectuer leurs tâches de nettoyage. En conséquence, d’autres cellules cérébrales appelées microglies ne parviennent pas non plus à éliminer les plaques bêta-amyloïdes dans le cerveau, un autre facteur déterminant de la maladie d’Alzheimer.

Voir l’APOE en temps réel

L’APOE est produite par les astrocytes. Semblable à un taxi ou à Uber, la protéine surveille la libération et le transport des lipides entre les types de cellules du cerveau. Windham et Cohen voulaient découvrir exactement ce qui arrive aux lipides des astrocytes. Windham a mené l’initiative en développant un système d’étiquetage et d’étiquetage qui leur permettrait de voir les entrailles des astrocytes en action au microscope.

« Le marquage de l’APOE avec une protéine fluorescente verte nous a permis de voir les différents endroits où l’APOE se rend dans les cellules vivantes », a déclaré Windham, maintenant chercheur postdoctoral à l’Université Rockefeller et premier auteur de l’article.

L’équipe a d’abord nourri les astrocytes avec de l’acide oléique, un acide gras oméga-9 naturellement produit dans l’organisme. À l’aide d’un microscope, l’équipe a observé la formation habituelle de gouttelettes lipidiques. Étonnamment, APOE4 a migré vers les gouttelettes lipidiques comme un aimant et a changé leur forme et leur taille.

Il est devenu tout à fait clair pour les chercheurs qu’APOE4 peut échapper à la sécrétion, se localiser dans les astrocytes et migrer vers les gouttelettes lipidiques présentes dans les astrocytes. Windham et Cohen suggèrent que la composition modifiée des gouttelettes lipidiques pourrait provoquer un dysfonctionnement des astrocytes et altérer la capacité des microglies à éliminer la bêta-amyloïde.

Lipides : la prochaine frontière

Cependant, des recherches supplémentaires doivent être effectuées pour connaître les détails. Cohen espère que leurs découvertes mettront davantage en valeur le rôle des gouttelettes lipidiques dans la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives.

« Dans le premier article d’Alois Alzheimer, il a décrit trois caractéristiques des maladies neurodégénératives : les plaques bêta-amyloïdes, les enchevêtrements de tau et les accumulations de lipides », a déclaré Cohen. « Les deux premiers ont retenu beaucoup d’attention. La prochaine frontière concerne les lipides. Puisque l’APOE est le facteur de risque génétique le plus important, nous pensons qu’il existe des indices sur la manière dont les lipides s’intègrent dans l’histoire.

À propos de l’École de médecine de l’UNC

L’École de médecine de l’UNC (SOM) est la plus grande école de médecine de l’État, diplômée de plus de 180 nouveaux médecins chaque année. Elle se classe régulièrement parmi les meilleures écoles de médecine aux États-Unis, dont la 5e place.Ème globalement pour les soins primaires selon US News & World Report et 6Ème pour la recherche dans les universités publiques. Plus de la moitié des 1 700 membres du corps professoral de l’école ont été chercheurs principaux dans le cadre de bourses de recherche active en 2021. Deux membres du corps professoral de l’UNC SOM ont reçu le prix Nobel.



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