La nouvelle méthode de Nimègue révèle des variations génétiques cachées

La science médicale utilise le séquençage de l’exome depuis environ 15 ans pour cartographier les gènes de patients individuels atteints de maladies rares. Dans cette technique, l’ADN d’environ 20 000 gènes humains d’une personne est découpé en petits morceaux afin que les lettres d’ADN puissent être lues. Cela crée une énorme quantité de minuscules fragments d’ADN, qui sont ensuite réassemblés en gènes entiers comme un puzzle. Le résultat est un aperçu des 20 000 gènes de cet individu.

Moteur évolutif

“Malheureusement, un tel aperçu n’est jamais complètement complet”, déclare Christian Gilissen, professeur de bioinformatique du génome. «Cela est dû à l’évolution de notre génome, de notre matériel génétique.» Parfois, les choses tournent mal lorsque l’ADN est copié. De petits morceaux d’ADN disparaissent ou sont ajoutés. Certaines pièces sont copiées plusieurs fois. Il arrive également qu’un gène copié soit placé ailleurs dans le génome, créant ainsi un pseudogène en plus du gène original. Ces « négligences » génétiques sont très importantes car elles sont le moteur de l’évolution. C’est ainsi que se produisent les changements génétiques. “Des changements qui peuvent être inefficaces ou bénéfiques, mais qui provoquent parfois aussi de nouvelles maladies.”

Des pseudogènes déroutants

Prenons un moment pour examiner le gène et les pseudogènes. Le gène a une fonction, le pseudogène n’en a généralement pas. Au fil du temps, de petits changements, des mutations, peuvent survenir à la fois dans le gène et dans le pseudogène. Mais le gène et le pseudogène sont si similaires que, une fois séquencés, il n’est pas clair quelle partie appartient au gène et laquelle appartient au pseudogène. Gilissen : « Pour cette raison, ces régions d’ADN ne sont pas incluses dans l’analyse. » Une mutation trouvée peut provenir du pseudogène et n’avoir aucune signification. Si vous ajoutez cette mutation au gène normal, vous poserez un faux diagnostic. Nous ne voulons pas de ça.

Rendre visible l’invisible

Avec Wouter Steyaert, Gilissen a développé une méthode – Chameleolyser – qui détecte les combinaisons de gènes et de pseudogènes dans les données de séquençage d’exome existantes et peut également visualiser les variations génétiques entre elles. Steyaert : « Nous découvrons aujourd’hui de nombreuses variations génétiques qui étaient auparavant invisibles. » Nous trouvons une soixantaine de variantes génétiques supplémentaires par exome. Pour plusieurs personnes, ces données ont permis de déterminer clairement la cause de leur maladie. « Nous avons démontré la fiabilité de notre méthode en utilisant une nouvelle technique de séquençage de PacBio qui analyse des sections d’ADN plus longues. »

Nouveaux gènes de maladies, nouveaux diagnostics

La nouvelle méthode est intéressante car elle peut être appliquée aux données de séquençage exome existantes. Par conséquent, aucune nouvelle étude chez les patients n’est nécessaire. N’importe quel centre de séquençage dans le monde peut utiliser cette méthode. “Une analyse à si grande échelle peut également fournir de nouvelles informations biologiques”, explique Gilissen. «Pour de nombreuses maladies, la cause génétique ne peut être déterminée que chez la moitié des patients.» Nous supposons que nous trouverons également de nouveaux gènes de maladie dans ces combinaisons gène-pseudogène. Pour certains de ces patients, cela pourrait être la cause génétique de leur maladie.