La perte génétique de miR-205 accélère le développement de la glande mammaire chez la souris, révélant de nouvelles connaissances sur la suppression du cancer du sein

Une étude publiée dans la revue ARN non codant décrit l’implication du microARN-205 dans le développement de la glande mammaire chez la souris femelle.

arrière-plan

Les microARN sont de petites molécules d’ARN non codantes hautement conservées qui jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’expression des gènes. Ces gènes régulateurs sont associés à divers processus physiologiques et pathologiques chez les mammifères.

La perte génétique du miARN-205 chez la souris s’est avérée associée à la létalité néonatale (dix jours après la naissance) en raison d’une voie de signalisation PI3K altérée dans l’épiderme, essentielle au processus d’auto-renouvellement des cellules souches. Ce microARN joue un rôle oncosuppresseur en ciblant le récepteur 3 du facteur de croissance épidermique humain (HER3).

Le microARN-205 s’est également avéré associé au développement des glandes mammaires. Elle est fortement exprimée dans l’épithélium basal mais pas dans le compartiment luminal. Son expression augmente pendant la grossesse et l’allaitement dans l’épithélium basal et luminal. L’implication du microARN-205 dans la régénération des cellules souches de la glande mammaire a également été démontrée.

Dans cette étude, les scientifiques ont examiné les rôles physiologiques et développementaux du microARN-205 chez la souris.

Expression et localisation de miR-205. L’hybridation in situ de miR-205 dans les glandes mammaires a confirmé la perte d’expression chez les souris KO par rapport aux souris WT (UN); De plus, une évaluation plus détaillée a révélé une localisation préférentielle de ce miARN dans les cellules myoépithéliales ((b), Flèches rouges). Les images sont représentatives. Étude: La perte génétique de miR-205 entraîne une augmentation du développement des glandes mammaires.

Génération d’un modèle de souris

Les scientifiques ont créé un modèle de souris knock-out conditionnel pour le microARN-205 en utilisant la technologie Cre-loxP bien décrite. En utilisant la technique d’hybridation in situ, ils ont confirmé la perte d’expression du microARN-205 dans la glande mammaire de souris knock-out. Ils ont en outre confirmé l’inactivation en utilisant les méthodes Northern Blot et qRT-PCR.

Observations importantes

Les scientifiques ont découvert que l’élimination du microARN-205 n’avait aucune conséquence mortelle, ce qui contraste avec une étude précédente qui montrait une létalité néonatale chez la souris en raison de la perte d’expression du microARN-205. Comme les scientifiques le soupçonnent, il pourrait y avoir des modificateurs spécifiques à la souche de souris qui modifieraient les conséquences fonctionnelles de la suppression du microARN-205.

Compte tenu de l’implication possible du microARN-205 dans l’auto-renouvellement des cellules souches des glandes mammaires, les scientifiques ont émis l’hypothèse que la perte génétique de ce microARN pourrait affecter le développement et le fonctionnement des glandes mammaires.

Ils ont testé leur hypothèse en analysant les glandes mammaires knock-out du microARN-205 à différents stades de développement et n’ont trouvé aucun défaut structurel ou de développement significatif. Ils ont découvert que les souris femelles knock-out du microARN-205 étaient capables de nourrir leurs petits sans aucun problème.

En analysant les glandes mammaires knock-out du microARN-205 collectées à différents âges, ils ont observé une croissance et une ramification significativement accrues à l’âge de six semaines (pendant la puberté) et de cinq mois (vierge mature) (p = 0,00016 après 6 semaines, p = 0,0025 après 5,5 mois). ).

Ils ont également observé qu’à l’âge de six mois, les bourgeons terminaux des glandes mammaires knock-out du microARN-205 deviennent plus proéminents et distribués dans la partie centrale de la glande. Ils ont rarement observé des canaux galactophores normaux dans les glandes mammaires knock-out du microARN-205.

De même, ils ont observé que les canaux knock-out du microARN-205 présentent des épithéliums pseudostratifiés et hyperplasiques avec des mitoses fréquentes à l’âge de cinq mois.

Ils ont mentionné que les résultats de l’étude actuelle sont étayés par leur étude précédente, qui montrait que le microARN-205 cible directement HER3, un régulateur principal du développement des glandes mammaires.

Compte tenu des similitudes entre les études, ils ont examiné le rôle du microARN-205 dans le développement du cancer du sein HER2+. Leurs résultats préliminaires ont montré une expression plus faible du microARN-205 dans les tumeurs du sein et une association avec une augmentation du nombre et du volume des lésions et des métastases pulmonaires.

Ces résultats mettent en évidence les fonctions oncosuppressives du microARN-205, qui contrôlent la prolifération et la survie cellulaire en régulant l’expression de multiples cibles.

Importance des études

L’étude révèle que la perte génétique du microARN-205 est associée à un développement amélioré des glandes mammaires chez la souris. Plus précisément, les souris femelles knock-out du microARN-205 présentent une croissance accrue de la glande mammaire et une ramification des bourgeons terminaux. Ces souris sont également capables de produire du lait et de nourrir leurs petits.

HER3 a déjà été identifié comme une cible potentielle du microARN-205. Il est nécessaire à la morphogenèse canalaire dans la glande mammaire de la souris et constitue également le partenaire privilégié de HER2.

Compte tenu de l’implication possible de HER3 dans le développement et la progression du cancer du sein HER2+, les résultats préliminaires de l’étude suggèrent que la perte de microARN-205 pourrait favoriser la tumorigenèse induite par HER2.

Dans l’ensemble, le modèle murin de perte de fonction du microARN-205 généré dans l’étude a le potentiel d’étudier le rôle fonctionnel spécifique au tissu du microARN-205.