Xist-lncRNA identifié comme un déclencheur majeur des maladies auto-immunes féminines

Dans une étude récemment publiée dans la revue celluleUne équipe de scientifiques, principalement de l’Université de Stanford, a découvert que l’auto-immunité sexuelle, dans laquelle les femmes sont plus touchées par les maladies auto-immunes que les hommes, est principalement causée par le complexe ribonucléoprotéique Xist, qui contient divers composants autoantigéniques.

Étude: Les ribonucléoprotéines Xist favorisent l’auto-immunité féminine dépendante du sexej. Source de l’image : Kateryna Kon / Shutterstock

arrière-plan

Après le cancer et les maladies cardiovasculaires, les maladies auto-immunes constituent la catégorie de maladies la plus courante, les femmes étant quatre fois plus susceptibles que les hommes d’en souffrir. La prévalence de la maladie de Sjögren est de 19 : 1 chez les femmes et les hommes, tandis que le rapport de masculinité chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé est de 9 : 1 chez les femmes et les hommes. De plus, les patients atteints du syndrome de Klinefelter qui possèdent des chromosomes sexuels XXY, sont phénotypiquement masculins et présentent des schémas hormonaux d’un homme biologique courent le même risque de maladies auto-immunes que les femmes.

Bien que le rôle des hormones dans le contexte des maladies auto-immunes ait été largement étudié, les recherches suggèrent que le dosage du chromosome X semble être l’un des principaux facteurs de risque de maladies auto-immunes, quels que soient le statut hormonal et le sexe. En outre, des études menées sur des jumeaux monozygotes suggèrent que la pénétrance des maladies auto-immunes peut également varier, ce qui suggère que des facteurs environnementaux pourraient influencer la prédisposition génétique aux maladies auto-immunes. Gènes liés à l’X tels que le récepteur Toll-like 7 (TLR7On pense qu’ils contribuent au développement de certaines maladies auto-immunes.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé des modèles de souris auto-immunes et auto-immunes sensibles, C57BL/6J et SJL/J, respectivement, pour comprendre le rôle de la compensation posologique du chromosome X dans la détermination du risque disproportionné de maladies auto-immunes chez les femmes.

Étant donné que les mammifères femelles possèdent deux copies des chromosomes X, comparativement aux mammifères mâles, qui possèdent un Xist n’est pas exprimé chez les mâles et seul le chromosome X inactif transcrit cet ARNnc chez les femelles.

Étudier en cellules souches embryonnaires chez la souris, ont montré que l’inactivation du chromosome X se produit lorsque Xist forme un complexe ribonucléoprotéique avec 81 protéines de liaison uniques à ce complexe. Xist se lie directement à 10 de ces protéines de liaison via des interactions ARN-protéine et aux 71 autres indirectement via des interactions protéine-protéine. Plusieurs de ces protéines de liaison ont déjà été identifiées comme autoantigènes et on pense qu’elles activent les voies de signalisation du système immunitaire inné via les récepteurs Toll-like.

Ici, les chercheurs ont utilisé des allèles non silencieux de Xist qui étaient inductibles et les ont introduits dans les autosomes des souches de souris auto-immunes et auto-immunes. L’induction de la formation du complexe ribonucléoprotéique Xist chez les souris mâles d’un modèle murin de lupus érythémateux systémique induit chimiquement a permis l’observation de ce processus spécifique à la femelle dans un contexte masculin.

Pour évaluer les changements d’expression génique dans les CD4+ spléniques, le séquençage de l’ARN et le séquençage ATAC ou l’examen de la chromatine accessible à la transposase par séquençage ont été utilisés. Cellules T et des changements possibles dans la régulation transcriptionnelle. L’analyse en composantes principales a également été utilisée pour déterminer les similitudes entre les souris mâles exprimant l’allèle Xist induit.

Des échantillons de sérum de souris traitées ont également été examinés pour détecter la présence d’antigènes contre la sclérodermie et le lupus érythémateux disséminé. De plus, des échantillons de sérum provenant de patients humains atteints de lupus érythémateux systémique, de dermatomyosite et de sclérodermie ont été testés pour déterminer leur réactivité aux protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist.

Résultats

Les résultats ont montré que l’induction de l’expression transgénique de Xist non inhibé chez des souris mâles formait des complexes ribonucléoprotéiques de Xist et aboutissait à la production d’auto-anticorps. Les modèles murins mâles à tendance auto-immune de lupus érythémateux systémique induit par le pristane ont montré une pathologie multiorganique plus grave que celle des souris de type sauvage. De plus, l’expression de

La réactivité à plusieurs protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist s’est également révélée significative dans les échantillons de sérum provenant de patients humains atteints de lupus érythémateux disséminé, de dermatomyosite et de sclérodermie.

Les résultats mettent en évidence le potentiel d’utilisation de ces protéines associées au complexe ribonucléoprotéique Xist comme nouveaux antigènes pour la détection et la surveillance des maladies auto-immunes. La découverte d’une accumulation atypique de lymphocytes B due à l’expression du complexe ribonucléoprotéique Xist constitue également un domaine de recherche potentiel pour le traitement des maladies auto-immunes.

Conclusions

Dans l’ensemble, les résultats suggèrent que le complexe ribonucléoprotéique Xist, exprimé sélectivement chez les femmes et impliqué dans la compensation posologique du chromosome X, favorise l’auto-immunité spécifique au sexe. Les patients atteints de maladies auto-immunes telles que la sclérodermie et le lupus érythémateux disséminé présentent une réactivité plus élevée aux protéines du complexe ribonucléoprotéique Xist, soulignant l’utilisation potentielle de ces protéines comme antigènes pour le dépistage et la détection précoce des maladies auto-immunes.