Les ingénieurs biomédicaux de l’Université Duke ont montré que l’une des mutations les plus dangereuses du cancer de la peau pourrait servir à guérir un cœur brisé.
La mutation génétique de la protéine BRAF, une partie de la voie de signalisation MAPK qui peut favoriser la division cellulaire, est l’une des mutations les plus courantes et les plus agressives chez les patients atteints de mélanome. Dans une nouvelle étude, des chercheurs montrent que l’introduction de cette mutation dans le tissu cardiaque de rat cultivé en laboratoire peut déclencher la croissance.
Réparer le muscle cardiaque après une crise cardiaque est le « Saint Graal » de la recherche cardiaque, compliqué par le fait que le tissu cardiaque ne se régénère pas tout seul. Une stratégie possible consisterait à encourager la division des cellules du muscle cardiaque en transmettant en toute sécurité un gène thérapeutique aux patients et en contrôlant pleinement son activité dans le cœur.
La nouvelle étude apparaît en ligne le 24 janvier dans la revue Avancées scientifiquesdéfinit les étapes importantes pour trouver des moyens d’atteindre cet objectif.
“Les cellules matures du muscle cardiaque ne se divisent normalement pas, nous avons donc pensé qu’il nous fallait une mutation génétique particulièrement forte pour les amener à se multiplier”, a déclaré Nenad Bursac, professeur de génie biomédical à Duke. “MAPK est une voie de signalisation bien comprise qui, lorsqu’elle est mutée, peut déclencher la propagation du cancer de manière très agressive, c’est pourquoi nous avons décidé de l’étudier.”
Dans l’étude, Bursac et Nicholas Strash, étudiant diplômé, ont examiné des cellules cardiaques de rats nouveau-nés cultivées dans un environnement d’hydrogel 3D. L’environnement hydrogel développé par le laboratoire depuis plus d’une décennie fournit des indices sur la croissance et la maturation des cellules en tissus musculaires cardiaques de type adulte dans lesquels la division cellulaire s’arrête naturellement.
Ensuite, pour tenter de faire diviser et croître à nouveau le muscle, les chercheurs l’ont infecté avec un virus chargé d’un gène BRAF muté. Le virus a suivi son comportement normal et a introduit le gène muté dans les cellules, l’intégrant ainsi à l’ADN des cellules. Les chercheurs ont ensuite introduit un médicament qui a provoqué l’activation des gènes BRAF mutés.
Comme pour le cancer de la peau, une fois activés, les gènes mutés ont amené les cellules du muscle cardiaque à entrer dans la synthèse de l’ADN – la première étape de la division et de la croissance cellulaires. Mais il y avait aussi des inconvénients.
« Alors que les cellules entraient dans leur phase de prolifération, elles ont également commencé à démonter la machinerie qui leur permet de se contracter et de pomper le sang dans le cœur », a expliqué Strash. « En conséquence, le tissu a perdu au total environ 70 % de sa force contractile, ce qui est assez dramatique. L’une des raisons à cela est que presque toutes les cellules des tissus ont été infectées par le virus.
Les résultats sont à la fois passionnants et perspicaces. Tout traitement potentiel susceptible de stimuler la prolifération des cellules cardiaques adultes incite à l’optimisme. Mais avec la perte de force qui en résulte, le dosage et la durée de l’activation du gène doivent être contrôlés avec précision. Il reste donc encore beaucoup à faire avant de pouvoir l’utiliser chez des patients humains.
Premièrement, il faudrait utiliser un système de distribution différent, capable de transmettre les gènes aux cellules appropriées d’une manière que les médecins peuvent entièrement contrôler. Des méthodes telles que les nanoparticules lipidiques et les virus à vie courte sont deux approches en cours de développement, mais toutes deux ont encore un long chemin à parcourir avant de pouvoir être appliquées à la régénération cardiaque chez l’homme.
L’autre obstacle majeur consiste à trouver un moyen de stimuler la régénération du tissu cardiaque sans que celui-ci ne perde de sa résistance. Sur la base du timing des mécanismes cellulaires, les chercheurs pensent qu’il pourrait y avoir une fenêtre d’opportunité dans laquelle l’activité des gènes mutés pourrait être arrêtée après le début de la réplication, mais avant que la machinerie contractile dans une grande partie du cœur ne soit affectée. Il existe également la possibilité d’administrer un deuxième agent thérapeutique qui pourrait inciter les cellules à reconstruire la machinerie de pompage démantelée après la prolifération.
À l’avenir, les chercheurs souhaitent étudier le fonctionnement de cette approche dans le cœur d’animaux vivants et la comparer avec leurs résultats testés en laboratoire. Travailler avec des animaux vivants permettra également de mieux comprendre quels autres gènes et processus sont activés par le gène BRAF muté et si la prolifération pourrait être activée indépendamment sans perte de fonction pour favoriser efficacement la guérison.
“Le cœur n’a pratiquement aucun cancer primitif, et il est presque unique que ce ne soit pas le cas”, a déclaré Bursac. « L’introduction de cette mutation cancéreuse dans le cœur est évidemment un résultat artificiel qui ne se produit pas naturellement. L’étude des tissus cultivés en laboratoire est une étape majeure vers la compréhension de l’action de l’ensemble de cette voie de signalisation dans le cœur, ce qui pourrait avoir des avantages au-delà des thérapies régénératives.
La recherche a été financée par les National Institutes of Health (U01HL134764, R01HL164013, 5T32HD040372, 1F31HL156453, 1F31HL162460), la Translating Duke Health Initiative et une subvention de la Fondation Leducq (15CVD03).