Utiliser des protéines cérébrales pour améliorer les médicaments contre le diabète et la perte de poids

Un réseau de protéines dans le système nerveux central pourrait être utilisé pour augmenter l’efficacité des médicaments populaires contre le diabète et la perte de poids et réduire leurs effets secondaires, selon une nouvelle étude de l’Université du Michigan.

L’étude paraît aujourd’hui dans le Journal d’investigation cliniqueL’étude s’est concentrée sur deux protéines appelées mélanocortine 3 et mélanocortine 4, qui se trouvent principalement à la surface des neurones du cerveau et jouent un rôle central dans la régulation du comportement nutritionnel et le maintien de l’équilibre énergétique du corps.

La mélanocortine 3 et la mélanocortine 4 influencent tout, depuis la perception des réserves d’énergie à long terme jusqu’au traitement des signaux provenant de l’intestin concernant la satiété ou la satiété à court terme, a déclaré le physiologiste de l’UM, Roger Cone, qui a dirigé l’étude.

La classe de médicaments connus sous le nom d’agonistes du GLP-1, qui comprend le sémaglutide (par exemple Ozempic) et le tirzépatide (par exemple Mounjaro), a récemment gagné en popularité en raison de son efficacité dans le traitement non seulement du diabète de type 2, mais également de l’obésité, des maladies cardiaques, etc. peut recevoir une grande dépendance à l’attention. Ils agissent en imitant une hormone naturelle que l’intestin produit lorsqu’il est plein, ce qui amène le cerveau à réduire son comportement alimentaire.

“La question évidente pour nous était donc la suivante : comment ces médicaments GLP-1, qui agissent en manipulant les signaux de satiété, agissent-ils lorsque nous activons le système mélanocortine ?”, a déclaré Cone, professeur de physiologie moléculaire et intégrative à la faculté de médecine de l’UM et directeur de l’UM Life Sciences Institute, où se trouve son laboratoire.

À l’aide de modèles murins, Cone et ses collègues ont testé les effets de plusieurs hormones qui réduisent la consommation alimentaire. Ils ont comparé les résultats obtenus chez des souris normales à des souris génétiquement dépourvues de la protéine MC3R, à des souris ayant reçu des produits chimiques pour bloquer l’activité de MC3R et à des souris ayant reçu un médicament pour augmenter l’activité de MC4R. (Étant donné que le MC3R est un régulateur négatif naturel du MC4R, ce qui signifie qu’il réduit l’activité du MC4R, le blocage du MC3R et l’augmentation de l’activité du MC4R ont des effets similaires.)

Dans tous les cas, Naima Dahir, auteur principal de l’étude et chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Cone, et ses collègues ont découvert que l’ajustement du système mélanocortine – soit en inhibant le MC3R, soit en augmentant l’activité du MC4R – rendait les souris plus sensibles aux médicaments GLP-1 et autres. hormones qui influencent le comportement alimentaire. Les souris ayant reçu un médicament GLP-1 en association avec un agoniste du MC4R ou un antagoniste du MC3R ont montré une perte de poids jusqu’à cinq fois plus importante et une consommation alimentaire réduite que les souris ayant reçu uniquement les médicaments GLP-1.

Nous avons constaté que l’activation du système central de mélanocortine rend les animaux hypersensibles non seulement aux effets du GLP-1, mais aussi à toutes les hormones anti-alimentaires que nous avons testées.

Roger Cone, professeur de physiologie moléculaire et intégrative, UM Medical School

Les chercheurs ont également mesuré l’activité dans des parties du cerveau censées déclencher des nausées en réponse aux médicaments GLP-1 et n’ont pas observé une activation accrue lorsque les médicaments GLP-1 étaient associés à des modifications du système mélanocortine. En revanche, l’amorçage des neurones à mélanocortine a augmenté de manière significative l’activation des neurones par le médicament GLP-1 dans les centres d’alimentation hypothalamiques du cerveau.

Les résultats suggèrent que la combinaison des médicaments GLP-1 existants avec un agoniste du MC4R pourrait multiplier par cinq la sensibilité aux effets souhaités des médicaments sans augmenter les effets secondaires indésirables. En fin de compte, cette approche pourrait permettre aux patients sensibles aux effets secondaires de prendre une dose plus faible ou pourrait améliorer les résultats chez les patients qui n’ont pas répondu aux doses de médicaments existantes. Avant que cela puisse se produire, des développements de médicaments et des tests cliniques plus poussés sont nécessaires.

Bien que cette recherche ait été menée uniquement sur des modèles de souris, Cone est optimiste quant au fait que les résultats se traduiront bien chez l’homme.

“Le système mélanocortine est hautement conservé chez l’homme”, a-t-il déclaré. “Tout ce que nous avons observé au cours des dernières décennies en recherchant ces protéines chez la souris a également été trouvé chez l’homme, donc je soupçonne que ces résultats seraient également applicables aux patients.”

Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health et Courage Therapeutics.

Les auteurs de l’étude sont : Naima Dahir, Yijun Gui, Yanan Wu, Alix Rouault, Savannah Williams, Luis Gimenez, Stephen Joy, Anna K. Mapp et Roger Cone, Université du Michigan ; Patrick Sweeney, Université de l’Illinois ; et Tomi Sawyer, Courage Therapeutics.