Depuis des décennies, les scientifiques étudient les schémas d’activité complexes du cerveau des humains et des animaux en observant le moment où différents groupes de cellules cérébrales s’activent. Cependant, il est tout aussi important pour comprendre le cerveau et les maladies associées de savoir combien de temps ces neurones restent actifs et quand ils s’éteignent à nouveau.
Aujourd’hui, les scientifiques de Scripps Research ont développé une nouvelle technologie qui leur permet de suivre le moment où les cellules du cerveau s’arrêtent après une explosion d’activité – un processus appelé inhibition. La technique, publiée dans Neurone le 23 janvier 2024 offre une nouvelle opportunité d’étudier non seulement le fonctionnement normal du cerveau, mais aussi la manière dont les « interrupteurs d’arrêt » du cerveau peuvent mal fonctionner dans un comportement normal ainsi que dans des maladies et des troubles, notamment la dépression et le stress post-traumatique trouble et la maladie d’Alzheimer.
“Il existe un consensus général sur le fait que l’inhibition des neurones est en fait le principal moyen par lequel le cerveau régule l’activité”, déclare l’auteur principal Li Ye, Ph.D., professeur et titulaire de la chaire Abide Vividion à Scripps Research. “Les scientifiques ont cherché un moyen d’examiner l’inhibition d’une manière plus compréhensible, et jusqu’à présent, peu l’ont trouvé.”
Pour faire progresser la nouvelle approche, Ye a travaillé avec John Yates, professeur de médecine moléculaire à Scripps Research. Ils voulaient étudier comment les cellules du cerveau changeaient lorsqu’elles tiraient activement – en envoyant une charge électrique pour relayer des messages à leurs voisins – par rapport à la fin du tir. Les scientifiques ont utilisé l’optogénétique, dans laquelle l’activité cellulaire peut être contrôlée à l’aide de la lumière pour activer et inhiber les cellules de manière répétée. Ils ont ensuite mesuré les concentrations et les propriétés de différentes protéines ainsi que leurs modifications. Ils ont découvert qu’une protéine, la pyruvate déshydrogénase (PDH), était modifiée très rapidement immédiatement après l’inhibition des cellules cérébrales.
“Lorsque les neurones se déclenchent, vous avez besoin de beaucoup d’énergie, et cette protéine PDH participe à la production de cette énergie”, explique Ye. « Mais le cerveau veut vraiment conserver l’énergie. Ainsi, lorsqu’une cellule finit de fonctionner, nous avons constaté que le cerveau arrête rapidement la protéine PDH. Cela s’est produit beaucoup plus rapidement que tout ce que nous avons vu dans l’expression des gènes.
Pour désactiver la PDH, les chercheurs ont découvert que les cellules ajoutaient à la protéine des marqueurs moléculaires appelés phosphates. Ye et ses collègues ont découvert des anticorps qui reconnaissaient uniquement cette forme inactive et phosphorylée de la PDH (pPDH). Pour tester si les niveaux de PDH phosphorylée (ou pPDH) pouvaient être utilisés comme indicateur de l’inhibition des cellules cérébrales, l’équipe de Yes a utilisé ces anticorps pour mesurer la pPDH chez des souris anesthésiées. Presque tout le cerveau est éclairé par des niveaux élevés de pPDH, ce qui montre à juste titre que la majeure partie du cerveau est inactive pendant l’anesthésie.
Le groupe a également examiné les niveaux de pPDH lorsque les animaux étaient exposés à une lumière vive qui était ensuite éteinte. Les cellules cérébrales du cortex visuel, responsables de la vision, présentaient de faibles niveaux de pPDH lorsqu’elles étaient exposées à la lumière (puisque la forme active de PDH serait nécessaire pour fournir de l’énergie de signalisation à ces cellules), mais des niveaux élevés de protéine phosphorylée augmentaient immédiatement après. la lumière était allumée et éteinte.
Le groupe de Ye a également utilisé la nouvelle technique pour étudier un processus moins compris : comment le cerveau éteint la sensation de faim après un repas. Ils ont montré comment les cellules cérébrales associées à l’appétit s’éteignent lorsqu’une souris commence à manger. Ces résultats pourraient avoir des implications pour une meilleure compréhension de l’appétit, de l’obésité et de certains médicaments amaigrissants. Plus largement, les anticorps pPDH pourraient être utilisés pour comparer le degré d’inhibition des cellules cérébrales chez des personnes en bonne santé et chez des personnes atteintes de diverses maladies cérébrales et métaboliques.
« Il existe de nombreuses questions auxquelles cette technologie peut nous aider à répondre », déclare Ye. « Que se passe-t-il lorsque le cerveau ne peut pas éteindre les cellules, ou lorsqu’elles s’éteignent plus rapidement ou plus lentement que d’habitude ? Quel rôle joue l’inhibition des neurones dans diverses maladies ?
Ye et ses collègues continuent d’optimiser l’utilisation de la pPDH, mais affirment que d’autres chercheurs utilisent déjà cette technologie : les anticorps utilisés pour mesurer la pPDH sont disponibles dans le commerce.
Outre Ye et Yates, les auteurs de l’étude « Phosphorylation de la pyruvate déshydrogénase inverse associée à l’activité neuronale » comprennent Dong Yang, Yu Wang, Tianbo Qi, Xi Zhang, Leyao Shen, Jingrui Ma, Zhengyuan Pang et Neeraj K. Lal, Daniel B. McLatchy, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Kristina Wang, Yi Xie, Filip S. Polli, Anton Maximov, Hollis T. Cline et Vineet Augustine de Scripps Research ; et Oscar Christian Gonzalez et Luis de Lecea de l’Université de Stanford.
Ce travail a été soutenu par le financement des National Institutes of Health (DP2DK128800) et de la BRAIN Initiative/NIMH (MH132570), ainsi que du Dorris Scholar Award.