Une nouvelle technologie de laboratoire enregistre les effets du vieillissement sur le développement de la maladie d’Alzheimer

Des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université Washington à Saint-Louis ont développé une méthode pour évaluer les effets du vieillissement sur le développement de la maladie d’Alzheimer. Ils ont développé une méthode pour étudier les neurones âgés en laboratoire sans cerveau biopsieune avancée qui pourrait contribuer à une meilleure compréhension de la maladie et à de nouvelles stratégies de traitement.

Les scientifiques ont transformé des cellules cutanées de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive en cellules cérébrales appelées neurones. La maladie d’Alzheimer à apparition tardive se développe progressivement sur plusieurs décennies et ne présente des symptômes qu’à partir de 65 ans. Pour la première fois, ces neurones dérivés de laboratoire ont reproduit avec précision les caractéristiques de ce type de démence, notamment l’accumulation de bêta-amyloïde, les dépôts de protéine tau et la mort des cellules neuronales.

En étudiant ces cellules, les chercheurs ont identifié certains aspects du génome de la cellule ; les éléments dits rétrotransposables, qui changent d’activité avec l’âge – ; dans le développement de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. Les résultats suggèrent que de nouvelles stratégies de traitement ciblent ces facteurs.

L’étude paraît dans la revue le 2 août Science.

La maladie d’Alzheimer sporadique et tardive est la forme la plus courante de la maladie d’Alzheimer, représentant plus de 95 % des cas. En raison de la complexité de la maladie, due à divers facteurs de risque, dont l’âge, elle a été très difficile à étudier en laboratoire. Jusqu’à présent, nous n’avions aucun moyen de capturer les effets du vieillissement sur les cellules pour étudier la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.

Andrew Yoo, PhD, auteur principal, professeur de biologie du développement

Jusqu’à présent, les études animales sur la maladie d’Alzheimer se sont nécessairement concentrées sur des souris présentant des mutations génétiques rares connues pour provoquer une maladie d’Alzheimer héréditaire à apparition précoce chez les personnes plus jeunes. une stratégie qui a permis de faire la lumière sur la maladie mais qui diffère de l’évolution de la maladie chez la grande majorité des patients atteints de la forme sporadique et tardive. Pour recréer plus précisément la maladie en laboratoire, l’équipe de Yoo s’est tournée vers une approche appelée reprogrammation cellulaire.

La méthode de conversion directe en neurones de cellules de peau humaine provenant de patients vivants, facilement obtenues, permet d’étudier les effets de la maladie d’Alzheimer sur le cerveau sans risque de biopsie cérébrale et d’une manière qui prend en compte les effets de l’âge du patient sur la neurones. Les travaux antérieurs de Yoo et de ses collègues, qui ont développé cette technique de transformation à l’aide de petites molécules d’ARN appelées microARN, se sont concentrés sur la compréhension du développement de la maladie de Huntington – ; un trouble neurologique héréditaire qui présente généralement des symptômes apparaissant à l’âge adulte.

Après avoir converti les cellules de la peau en cellules cérébrales, les chercheurs ont découvert que les nouveaux neurones pouvaient se développer dans une fine couche de gel ou s’organiser en petits groupes – ; soi-disant sphéroïdes – ; Imitant l’environnement 3D du cerveau. Les chercheurs ont comparé les sphéroïdes neuronaux générés par des patients atteints de la maladie d’Alzheimer sporadique à apparition tardive, par la maladie d’Alzheimer héréditaire et par des individus en bonne santé d’âge similaire.

Les sphéroïdes des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont rapidement développé des dépôts bêta-amyloïde et des enchevêtrements de tau entre les neurones. L’activation de gènes associés à l’inflammation s’est également produite, puis les neurones ont commencé à mourir, ce qui est similaire à ce que l’on observe dans les scintigraphies cérébrales des patients. Les sphéroïdes provenant de donneurs plus âgés et en bonne santé dans l’étude ont montré des dépôts amyloïdes, mais beaucoup moins que ceux des patients. Les petits dépôts amyloïdes dans les sphéroïdes plus âgés et sains prouvent que la technique capture les effets de l’âge et suggèrent que l’accumulation de bêta-amyloïde et de tau est en corrélation avec le vieillissement. Cela montre en outre que le processus de la maladie d’Alzheimer aggrave encore l’accumulation.

Les chercheurs, dont le premier auteur Zhao Sun, PhD, associé de recherche dans le laboratoire de Yoo, ont découvert que le traitement des sphéroïdes de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé avec des médicaments perturbait la formation de plaques bêta-amyloïdes au début du processus de la maladie, avant que les neurones ne commencent à L’accumulation de bêta-amyloïde toxique réduit considérablement les dépôts de bêta-amyloïde. Mais un traitement ultérieur, une fois que certains dépôts étaient déjà présents, n’a eu aucun effet ou n’a que légèrement réduit les dépôts bêta-amyloïdes ultérieurs. Ces données soulignent l’importance de détecter et de traiter la maladie à un stade précoce.

L’étude a également révélé que les éléments rétrotransposables jouent un rôle. de petits morceaux d’ADN qui sautent à différents endroits du génome – ; dans le développement de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. Inhibition de ces « gènes sauteurs » avec le médicament lamivudine (également appelé 3TC) – ; un médicament antirétroviral qui peut atténuer l’activité des éléments rétrotransposables – ; a eu un effet positif : les sphéroïdes provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à apparition tardive présentaient moins d’enchevêtrements bêta-amyloïdes et tau et présentaient moins de mort neuronale par rapport aux mêmes sphéroïdes traités avec un placebo. Le traitement à la lamivudine n’a eu aucun effet bénéfique sur les sphéroïdes de patients atteints de la maladie d’Alzheimer héréditaire à apparition précoce, ce qui prouve que le développement sporadique et tardif de la maladie d’Alzheimer est lié à l’âge, par rapport à la maladie d’Alzheimer héréditaire autosomique dominante qui présente des caractéristiques moléculaires claires.

“Chez ces patients, notre nouveau système modèle a identifié le rôle des éléments rétrotransposables associés au processus pathologique”, a déclaré Yoo. « Nous étions heureux de constater que nous pouvions réduire les dégâts grâce à un traitement médicamenteux qui supprime ces éléments. Nous sommes impatients de tirer parti de ce système modèle alors que nous travaillons sur de nouvelles interventions thérapeutiques personnalisées pour la maladie d’Alzheimer à apparition tardive.

Les chercheurs prévoient de futures études utilisant des sphéroïdes incluant plusieurs types de cellules cérébrales, notamment les neurones et les cellules gliales.