Dans une étude récente publiée dans Médicaldes chercheurs ont mené une étude cas-témoins pour comparer les changements métaboliques entre des individus homozygotes pour une variation génétique de perte de fonction (LoF) de la petite protéine membranaire intégrale 1 (SMIM1) et la population générale.

Étude : Le manque de SMIM1 est associé à une réduction de la dépense énergétique et à l’obésité.  Source de l'image : James Benjamin/Shutterstock.com
Étude: Le manque de SMIM1 est associé à une réduction de la dépense énergétique et à l’obésité. Source de l’image : James Benjamin/Shutterstock.com

arrière-plan

L’obésité est une maladie de plus en plus courante qui entraîne d’énormes difficultés économiques en raison des maladies non transmissibles qui l’accompagnent. La raison sous-jacente est un déséquilibre de la dépense énergétique dû à une combinaison d’habitudes de vie, de facteurs environnementaux et de variables héréditaires.

Malgré l’architecture polygénique de l’obésité, les variations génétiques individuelles ayant des effets significatifs ne représentent qu’une petite proportion de cas. Les polymorphismes ont facilité l’identification de nouveaux gènes et mécanismes biologiques liés au contrôle du poids et ont finalement conduit au développement de thérapies innovantes et adaptées.

À propos de l’étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné l’impact du manque de SMIM1 sur la santé humaine à l’aide de biobanques phénotypiques de population pour examiner la susceptibilité génétique au surpoids ou à l’obésité.

L’étude a inclus 248 Européens non apparentés au SMIM1-/- (105 femmes et 143 hommes) issus de quatre cohortes différentes. Les cohortes de l’étude comprenaient la cohorte United Kingdom Biobank (UKB), la cohorte National Institute for Health and Care Research (NIHR)-NBR, la Danish Blood Donor Study (DBDS) et les cohortes Copenhagen Hospital Biobank (CHB) et le Million Veteran Program. (MVP). Le génotype de rs566629828 a été validé par un test orthogonal utilisant de l’acide désoxyribonucléique (ADN) extrait du DBDS et des échantillons de sang de 34 CHB provenant des dépôts d’échantillons respectifs.

Le profil métabolique de SMIM1-/- Les participants ont été examinés par biochimie sérique, calorimétrie et absorptiométrie à rayons X à double énergie (DXA). DXA a examiné l’impact du déficit en SMIM1 sur la dépense énergétique au repos (REE) et la composition de la masse corporelle. Ils ont étudié le rôle possible de SMIM1 dans l’axe hypothalamo-hypophyso-thyroïdien. Les chercheurs ont examiné les données de séquençage de l’acide ribonucléique (ARN) unicellulaire provenant de l’hypothalamus de souris, de l’hypophyse fœtale humaine, de l’hypophyse de souris, de l’hypophyse de rat et des organoïdes thyroïdiens de souris.

Les chercheurs ont examiné les données de la UK Biobank pour déterminer si la mutation SMIM1 LoF est liée à des traits autres que ceux trouvés dans le sang. Ils ont collecté des échantillons de sang et des données de santé auprès de 25 SMIM britanniques1-/- individus et les avons comparés à 180 individus contenant au moins un allèle de référence pour la variation rs566629828. Ils ont confirmé les relations entre le génotype rs566629828 et les phénotypes trouvés dans les cohortes UKB et NIHR NBR chez 73 participants danois SMIM1 −/− de l’étude danoise sur les donneurs de sang et de la biobanque de l’hôpital de Copenhague. Ils ont utilisé des régressions linéaires pour analyser les données, en ajustant des facteurs tels que l’âge, le sexe et l’IMC.

Résultats

Les données ont montré que SMIM1-/- Les individus sont plus lourds que leur SMIM1+/+ Pairs. Les individus SMIM1-/- souffrent de dyslipidémie et sont plus susceptibles de prendre des statines. SMIM1-/- Les individus présentent des caractéristiques reflétant l’apparition d’un syndrome métabolique, et une dépense énergétique plus faible due à une hypothyroïdie modérée pourrait en être la cause sous-jacente. Les individus homozygotes pour la variante LoF du gène SMIM1, responsable du groupe sanguin Vel, présentaient des rapports leptine/adiponectine modifiés, une augmentation des enzymes hépatiques et une expression plus faible des hormones thyroïdiennes, ainsi qu’une diminution des REE.

Les chercheurs ont identifié 104 personnes ayant le statut SMIM1-/-, dont 90 étaient d’ascendance européenne. La délétion de 17 paires de bases était en fort déséquilibre de liaison avec le composant allélique prédominant de rs1175550, indiquant l’allèle génétique A comme origine. La variation rs1175550 s’est avérée être un locus de trait d’expression sentinelle quantitative (eQTL) robuste pour le gène SMIM1 dans le sang, qui est lié aux caractéristiques des globules rouges indépendamment de rs566629828.z.

Personnes atteintes de SMIM1-/- avaient un indice de masse corporelle (IMC), un tour de taille et une masse grasse plus élevés sur les deux bras. Parmi les individus UKB, 29 % des 90 individus SMIM1-/- (11 hommes et 29 % de femmes) avaient des valeurs d’IMC supérieures à 30 kg par m2, ce qui est supérieur à l’ensemble de la cohorte. SMIM1-/- Les individus ont également montré des effets spécifiques au sexe, les femmes ayant des valeurs moyennes plus élevées de masse maigre des bras et des jambes, tandis que les valeurs moyennes de globuline liant les hormones sexuelles étaient plus faibles. Cependant, les données suggèrent que la dyshormonogenèse thyroïdienne était une explication peu probable de son état thyroïdien anormal.

Diplôme

L’étude a révélé qu’une mutation LoF de 17 pb dans SMIM1 est associée à l’obésité, à la dyslipidémie, à la résistance à l’insuline et au syndrome métabolique, un facteur de risque d’obésité. Cela est dû à une consommation d’énergie inférieure. SMIM1-/- Les individus présentent des anomalies métaboliques telles qu’une augmentation de la masse grasse, une inflammation, une altération de la fonction hépatique, des triglycérides et une altération du métabolisme des lipoprotéines.

Ces effets peuvent conduire à une résistance à l’insuline, au développement d’un syndrome métabolique et à un risque accru de maladies cardiovasculaires. Ils sont plus susceptibles de recevoir des statines et peuvent présenter un risque plus élevé d’hémorragie cérébrale et d’accident vasculaire cérébral thrombotique. En raison des différences de coûts significatives, les résultats mettent en évidence la nécessité d’examiner les causes génétiques de l’obésité afin de déterminer le traitement le plus efficace.



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