Une nouvelle découverte pourrait révolutionner le traitement des maladies cérébrales

Le cerveau humain est un organe qui consomme près de 20 à 25 % de l’énergie nécessaire à l’organisme. Ce besoin énergétique élevé pour les fonctions neuronales dépend du transport et de la distribution précise des mitochondries – les organites cellulaires producteurs d’énergie – dans chaque neurone. Une étude vient d’être publiée dans la revue spécialisée Signalisation scientifique a identifié pour la première fois un complexe moléculaire qui régule le transport mitochondrial au sein des neurones et la mort neuronale. La découverte de ce complexe, présent exclusivement chez les mammifères les plus avancés, pourrait permettre de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, les maladies neuromusculaires ou encore certains types de tumeurs.

L’étude, réalisée sur des modèles animaux et des cultures cellulaires, est dirigée par le professeur Eduardo Soriano de l’Université de Barcelone et de l’Institut de neurosciences de l’UB (UBneuro) et du Centre de réseautage de recherche biomédicale sur les maladies neurodégénératives (CIBERNED) et par les chercheuses Anna María. Aragay, membre du Conseil national espagnol de la recherche (CSIC) et de l’Institut de biologie moléculaire de Barcelone (IBMB-CSIC).

L’article, dont les premiers auteurs sont Ismael Izquierdo-Villalba (IBMB-CSIC), Serena Mirra et Yasmina Manso (UB-CIBERNED), comprend la participation d’Adolfo López de Munain de l’Hôpital Universitaire de Donostia et Xavier Navarro de l’Université Autonome de Barcelone. (UAB), tous deux membres de CIBERNED, et José Antonio Enríquez, collaborateur au Réseau de recherche biomédical sur la fragilité et le vieillissement en bonne santé (CIBERFES) et au Centre national de recherche cardiovasculaire Carlos III (CNIC).

Fournir de l’énergie pour les fonctions neuronales

Dans les neurones, le processus de transport des mitochondries est crucial car ces organites doivent être présents le long de tous les axones et dendrites – extensions des neurones – pour fournir de l’énergie à la neurotransmission et aux fonctions neuronales, processus qui nécessitent beaucoup d’énergie. Cette consommation importante dépend d’une répartition spécifique et précise des mitochondries au sein des neurones.

Professeur Eduardo Soriano, co-directeur de l’étude et membre du Département de biologie cellulaire, physiologie et immunologie de la Faculté de biologie de l’UB

L’étude montre que le complexe mitochondrial Alex3/Gαq interagit avec la machinerie mitochondriale pour distribuer et transporter ces organites cellulaires le long des axones et des dendrites des neurones. Ce processus dépend de l’interaction de la protéine Gq avec la protéine mitochondriale Alex3.

« Pour la première fois, nous avons découvert qu’Alex3/Gαq est essentiel non seulement pour le transport et la fonction mitochondriale, mais également pour la physiologie neuronale, le contrôle des mouvements et la viabilité neuronale. Lorsque ce système est inactivé – par exemple chez les souris présentant un certain déficit de la protéine Alex3 dans le système nerveux central – le transport mitochondrial est réduit, il y a moins de branches dendritiques et axonales, ce qui entraîne des déficits moteurs, voire la mort neuronale », explique Aragay. , co-directeur de l’étude.

Les auteurs de l’étude avaient déjà décrit dans d’autres articles que les protéines Alex3 et Gαq régulent le transport mitochondrial. Cependant, ils ne savaient pas comment ceux-ci interagissaient et quels mécanismes moléculaires étaient impliqués dans ce processus.

Selon l’étude, l’interaction du complexe mitochondrial Alex3/Gαq est régulée par les récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Ces récepteurs possèdent de nombreuses molécules – neurotransmetteurs, hormones, cannabinoïdes, etc. – ayant des fonctions différentes dans l’organisme.

« L’activation des GPCR modifie non seulement la distribution des mitochondries, mais également leur fonction et, comme effet remarquable, la croissance et la viabilité neuronales. Notre étude suggère que ces molécules, qui interagissent avec ces récepteurs, pourraient généralement réguler plusieurs aspects de la biologie mitochondriale via le GPCR”, ont déclaré les experts.

Contrôler les récepteurs pour lutter contre les maladies humaines

Bien que les mécanismes d’action ne soient pas encore connus avec précision, il apparaît que différentes fonctions de la protéine Alex3 pourraient être associées à de nombreuses pathologies. Il apparaît par exemple que des délétions – la perte d’un fragment d’ADN – d’Alex3 favorisent le développement de certaines tumeurs (cancer épithélial). Dans d’autres cas, la suppression ou l’inhibition de son expression a un effet protecteur sur certaines tumeurs (cancer du foie).

Outre son association avec le cancer, certaines variantes génétiques de la protéine Alex3 et de sa famille de gènes sont également liées à des maladies neurodégénératives – notamment la maladie de Parkinson -, à l’apnée du sommeil et à des maladies métaboliques.

« Le fait que des mutations inactivatrices n’aient pas été identifiées dans les bases de données de milliers de génomes humains suggère que le Alex3 Gene a une fonction pertinente. Sa perte complète n’est pas viable dans l’organisme et se traduirait par une mutation somatique dans les tumeurs », explique le professeur Gemma Marfany, co-auteur de l’étude et membre du département de génétique, microbiologie et statistiques de l’UB, de l’Institut de biomédecine de l’UB. (IBUB) et du Centre de Recherche Biomédicale en Réseau Maladies Rares (CIBERER).

“De plus, les mutations du gène qui code Gαq chez l’homme entraînent des troubles moteurs, des déficits cognitifs, une déficience intellectuelle et l’épilepsie”, note Aragay. Les auteurs soulignent que ces données démontrent la pertinence du complexe identifié pour la fonction neuronale.

« La capacité de contrôler la biologie mitochondriale depuis l’extérieur de la cellule via les récepteurs GPCR constitue un avantage majeur. Actuellement, de nombreuses molécules spécifiques activent ou inhibent ces récepteurs, il est donc important d’étudier la possibilité de contrôler la localisation et la biologie des mitochondries dans les maladies dans lesquelles elles sont présentes. ou dans des pathologies dans lesquelles l’inhibition du métabolisme a des effets thérapeutiques positifs (par exemple le cancer) », conclut l’équipe.