Une nouvelle cible thérapeutique trouvée pour le trouble déficitaire en CDKL5

Les scientifiques de l’Institut Francis Crick ont ​​découvert une nouvelle cible thérapeutique pour le trouble déficitaire en CDKL5 (CDD), l’un des types d’épilepsie génétique les plus courants.

Le CDD provoque des convulsions et des problèmes de développement chez les enfants, et les médicaments se limitent à soulager les symptômes plutôt qu’à s’attaquer à la cause profonde de la maladie. Le trouble implique la perte de fonction d’un gène qui produit l’enzyme CDKL5, qui phosphoryle les protéines, ce qui signifie qu’il ajoute une molécule de phosphate supplémentaire pour modifier leur fonction.

Après que des recherches récentes dans le même laboratoire ont montré qu’un canal calcique pourrait être une cible pour le traitement du CDD, l’équipe a maintenant identifié une nouvelle façon de traiter potentiellement le CDK en augmentant l’activité d’une autre enzyme pour éviter la perte de l’équilibre CDKL5.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans Moléculaire psychiatrie, Les scientifiques ont examiné des souris qui ne produisent pas l’enzyme CDKL5. Ces souris présentent des symptômes similaires à ceux des personnes atteintes de CDD, tels que : B. troubles de l’apprentissage ou de l’interaction sociale.

Les chercheurs ont initialement découvert que CDKL5 était actif dans les cellules nerveuses de la souris, mais pas dans un autre type de cellules cérébrales appelées astrocytes. Dans les neurones, ils ont mesuré le niveau de phosphorylation de EB2, une molécule connue pour être ciblée par CDKL5, pour comprendre ce qui se passe lorsque CDKL5 n’est pas produit.

Fait intéressant, même chez les souris qui ne produisent pas de CDKL5, une certaine phosphorylation de EB2 s’est produite, ce qui suggère qu’une autre enzyme similaire doit également être capable de la phosphoryler.

En étudiant les enzymes de type CDKL5, les chercheurs ont découvert que celle appelée CDKL2 cible également EB2 et est présente dans les neurones humains. Chez les souris dépourvues de CDKL5 et CDKL2, la phosphorylation résiduelle de EB2 a chuté presque complètement.

Les chercheurs ont conclu que, bien que la majeure partie de l’activité provienne de CDKL5, environ 15 % proviennent de CDKL2 et que les 5 % restants proviennent d’une autre enzyme qui n’a pas encore été identifiée.

Leurs recherches suggèrent que l’augmentation des niveaux de CDKL2 chez les personnes présentant un déficit en CDKL5 pourrait potentiellement remédier à certains des effets sur le cerveau au cours du développement précoce.

Le CDD est une maladie dévastatrice qui affecte les jeunes enfants dès la naissance, et nous ne savons pas grand-chose sur la raison pour laquelle la perte de cette enzyme est si catastrophique pour le cerveau en développement. Grâce à cette recherche, nous avons identifié un moyen possible de compenser la perte de CDKL5. Si nous pouvons augmenter les niveaux de CDKL2, nous pourrons peut-être un jour empêcher le développement ou l’aggravation des symptômes.

Sila Ultanir, chef de groupe, Laboratoire des kinases et du développement du cerveau, Francis Crick Institute

Les chercheurs étudient actuellement si les souris sans CDKL5 peuvent être traitées en stimulant leurs cellules cérébrales pour qu’elles produisent davantage de CDKL2. Le laboratoire travaille également avec des sociétés de biotechnologie pour identifier des molécules qui augmentent le CDKL2 pour de nouveaux médicaments potentiels contre le CDD.

Margaux Silvestre, ancienne doctorante au Crick et aujourd’hui chercheuse postdoctorale à l’Institut Max Planck pour la recherche sur le cerveau à Francfort, a déclaré : « Nos découvertes apportent de nouvelles informations sur l’expression et la régulation de CDKL5 dans le cerveau. De plus, l’identification de CDKL2 comme enzyme compensatoire potentielle laisse espérer la découverte de meilleurs traitements qui pourraient faire une réelle différence dans la vie des enfants atteints de cette maladie dévastatrice. Cette recherche doit son succès à tous les auteurs impliqués dans la publication, mais aussi au soutien indéfectible que nous avons reçu des équipes techniques du Crick – bravo à elles !

La recherche a été financée par la Fondation Loulou, une fondation privée dédiée au développement de traitements et de remèdes potentiels contre le CDD.