Une nouvelle cible thérapeutique prometteuse pour MASLD identifiée

À l’aide d’une nouvelle plateforme de cellules souches, une équipe de chercheurs de l’Université médicale de Caroline du Sud a identifié une voie que les médicaments pourraient cibler pour réduire l’accumulation de graisse chez les patients présentant une forme courante de cellules souches. Maladie du foie gras connue sous le nom de maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique ou MASLD.

L’équipe de MUSC était dirigée par Stephen Duncan, Ph.D., titulaire de la chaire SmartState Endowed en médecine régénérative au MUSC, et Caren Doueiry, M.D., Ph.D. candidat dans le laboratoire de Duncan. L’équipe rapporte ses résultats dans l’International Journal of Molecular Sciences.

Près d’un quart des Américains souffrent de MASLD, anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique. On estime que trois personnes sur quatre sont en surpoids et même deux sur trois Patients atteints de diabète de type 2 avoir la maladie. Dans MASLD, Au fil du temps, la graisse s’accumule dans le foie, entraînant une fibrose ou des cicatrices du foie, ainsi qu’un cancer. En fait, le MASLD est la principale cause de carcinome hépatocellulaire, le cancer primitif du foie le plus courant chez les adultes.

Comprendre MASLD à l’aide de cellules souches

Les cellules souches sont un groupe de cellules pour lesquelles on ne sait pas encore clairement quel type de cellule elles deviendront. Au début de leur développement, ils répondent aux signaux de leur environnement qui les amènent à se différencier en types de cellules spécifiques tels que les cellules hépatiques, nerveuses ou musculaires.

Les scientifiques ont développé une technologie qui leur permet de prélever des échantillons de sang sur des patients et de supprimer les marqueurs spéciaux qui en font des cellules sanguines. Ces cellules reprogrammées sont appelées cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et ils servent de toile vierge aux scientifiques qui peuvent les demander de se transformer en n’importe quel type de cellule qu’ils souhaitent étudier. Cette technologie permet à ces cellules de s’organiser en tissus et organes complexes, conduisant ainsi à une compréhension plus approfondie du corps humain.

Doueiry a utilisé CRISPR, un outil d’édition génétique, pour développer une série d’iPSC présentant une mutation du gène PNPLA3, fréquent chez les patients atteints de MASLD. CRISPR signifie Répétitions palindromiques courtes groupées régulièrement espacées.

“De nombreux patients atteints de stéatose hépatique présentent cette mutation, et nous ne savons pas ce qu’elle fait ni pourquoi elle augmente la susceptibilité à la stéatose hépatique”, a déclaré Doueiry, auteur principal de l’article.

Pour en savoir plus sur le rôle de la mutation dans MASLD, Doueiry a provoqué la transformation des iPSC porteuses de la mutation en cellules hépatiques. Elle a observé que les cellules hépatiques mutantes présentaient une accumulation de graisse plus élevée. Cette découverte relie cette mutation génétique courante à une caractéristique clé du MASLD et montre qu’elle joue un rôle important dans la régulation de l’accumulation de graisse dans le foie.

Doueiry est particulièrement enthousiaste à l’idée de disposer désormais d’un modèle qui reflète directement la maladie humaine dans une plaque de culture cellulaire.

“Je savais que la mutation provoquait l’accumulation de graisse chez les humains, mais je n’avais aucune idée de ce que je verrais dans l’assiette”, a-t-elle déclaré. “C’était tellement excitant d’observer pour la première fois les cellules hépatiques porteuses de la mutation génétique parce que je savais que nous avions un modèle qui pourrait nous aider à trouver des réponses.”

À la recherche de composés pour réduire l’accumulation de graisse dans le foie

Il n’existe actuellement aucun traitement médicamenteux ciblant l’accumulation excessive de graisse qui conduit au MASLD. Pour rechercher des concurrents potentiels, Doueiry a examiné 1 100 petites molécules provenant d’une bibliothèque de composés pour déterminer lesquelles réduisaient l’accumulation de graisse dans leurs cellules hépatiques génétiquement modifiées. Après une série de tests, Doueiry a pu identifier cinq composés qui ont réduit de plus de moitié le nombre de gouttelettes de graisse sur les cellules hépatiques traitées.

Étonnamment, ces composés ont tous interagi avec les protéines par la même voie cellulaire. Plus remarquable encore, cette voie cellulaire est connue pour réguler la croissance cellulaire et est souvent ciblée par les traitements anticancéreux pour arrêter le développement des tumeurs. Plusieurs médicaments anticancéreux approuvés qui inhibent les protéines de cette voie sont déjà administrés aux patients. Lorsque Doueiry a utilisé des médicaments contre le cancer pour traiter ses cellules hépatiques génétiquement modifiées, l’accumulation de graisse a considérablement diminué, tout comme les cinq composés qu’elle avait découverts à l’origine.

« Grâce à ces résultats, nous savions que ce n’étaient pas seulement des molécules aléatoires qui faisaient quelque chose. Le fait qu’ils soient tous reliés par un chemin nous a montré que nous étions sur la bonne voie », a-t-elle expliqué.

Doueiry a même pu utiliser ses modèles pour déterminer la dose de médicament appropriée nécessaire pour obtenir cet effet thérapeutique avec un minimum d’effets indésirables. Elle a découvert qu’une faible dose de l’inhibiteur était suffisante pour réduire l’accumulation de graisse dans les cellules hépatiques sans mutation, avec peu d’effet sur la viabilité cellulaire, ce qui représente des résultats prometteurs pour de futurs essais cliniques.

En bref, le modèle de maladie iPSC de Doueiry a non seulement imité la maladie en laboratoire, mais a également fourni une meilleure idée de la façon dont les cellules humaines réagiraient au traitement. Il a été démontré que de faibles doses d’inhibiteurs de voies sélectionnées entraînaient une bonne réponse avec peu d’effets indésirables.

Duncan est enthousiasmé par le potentiel de ce nouveau modèle.

“L’étude de Caren a démontré que les cellules hépatiques dérivées de cellules souches humaines présentant des mutations MASLD peuvent être utilisées efficacement pour identifier les voies que les médicaments peuvent cibler pour réduire la teneur en graisses dans le foie”, a déclaré Duncan.

Qu’est-ce que cela signifie pour les patients atteints de MASLD ?

Les résultats de cette étude suggèrent que le MASLD, en particulier lorsqu’il est provoqué par cette mutation génétique courante, pourrait un jour être une maladie traitable, peut-être en utilisant des médicaments réutilisés et déjà approuvés.

Bien qu’il reste encore beaucoup de travail à faire avant qu’un traitement pharmaceutique n’atteigne la clinique, les travaux de Duncan et Doueiry suscitent de l’espoir – non seulement pour les patients atteints de MASLD, mais également pour le potentiel des iPSC en tant que modèles de dépistage thérapeutique d’autres maladies génétiques au service des maladies. .