Des chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont identifié une nouvelle approche pour lutter contre les infections bactériennes. Les résultats ont été décrits dans l’édition en ligne de Biologie structurale et moléculaire de la nature.

L’équipe a trouvé un moyen d’activer un mécanisme de défense bactérien vital pour combattre et gérer les infections bactériennes. Le système de défense, appelé système de signalisation antiphage basé sur les oligonucléotides cycliques (CBASS), est un mécanisme naturel que certaines bactéries utilisent pour se protéger des attaques virales. Les bactéries s’autodétruisent pour empêcher le virus de se propager à d’autres cellules bactériennes de la population.

« Nous voulions voir comment le système CBASS autodestructeur bactérien est activé et s’il peut être utilisé pour contrôler les infections bactériennes », explique le co-auteur principal Aneel Aggarwal, PhD, professeur de sciences pharmacologiques à Icahn Mount Sinai. « Il s’agit d’une nouvelle approche pour lutter contre les infections bactériennes, qui constituent un problème majeur dans les hôpitaux et autres contextes. Il est important de trouver de nouveaux outils pour lutter contre la résistance aux antibiotiques. Dans la lutte contre les superbactéries, nous devons continuellement innover et élargir notre boîte à outils pour rester à l’avant-garde de l’évolution de la résistance aux médicaments.

Selon un rapport de 2019 des Centers for Disease Control and Prevention Plus de 2,8 millions d’infections résistantes aux antimicrobiens surviennent chaque année aux États-UnisPlus de 35 000 personnes sont mortes.

Dans le cadre des expériences, les chercheurs ont examiné comment « Cap5 », ou protéine 5 associée au CBASS, est activée pour la dégradation de l’ADN et comment elle pourrait être utilisée pour contrôler les infections bactériennes grâce à une combinaison d’analyse structurelle et de diverses études biophysiques, biochimiques et cellulaires. Enquêtes. Cap5 est une protéine clé activée par des nucléotides cycliques (petites molécules de signalisation) pour détruire le propre ADN de la cellule bactérienne.

« Dans notre étude, nous avons d’abord identifié lequel des nombreux nucléotides cycliques pourrait activer l’effecteur Cap5 du système CBASS », explique la co-auteure principale Olga Rechkoblit, PhD, professeure adjointe de sciences pharmacologiques à Icahn Mount Sinai. « Une fois que nous avons compris cela, nous avons examiné de près la structure de Cap5 lorsqu’elle est liée à ces petites molécules de signalisation. Ensuite, avec l’aide experte de Daniela Sciaky, PhD, chercheuse à Icahn Mount Sinai, nous l’avons montré en ajoutant ces molécules spéciales.  » Dans l’environnement de la bactérie, ces molécules pourraient potentiellement être utilisées pour éliminer la bactérie.

Les chercheurs ont découvert que la détermination de la structure de Cap5 à l’aide de nucléotides cycliques était techniquement difficile et nécessitait l’assistance experte de Dale F. Kreitler, PhD, scientifique AMX Beamline au Brookhaven National Laboratory. Ceci a été réalisé en utilisant des rayons X synchrotron microfocalisés dans la même installation. Les rayons X synchrotron microfocalisés sont un type de rayons X qui sont non seulement produits à l’aide d’un type spécifique d’accélérateur de particules (synchrotron), mais sont également soigneusement concentrés ou focalisés dans une zone minuscule pour permettre une imagerie ou une analyse plus détaillée.

Ensuite, les chercheurs examineront comment leurs découvertes s’appliquent à d’autres types de bactéries et évalueront si leur méthode peut être utilisée pour traiter les infections causées par diverses bactéries nocives.

L’article s’intitule « Activation de l’effecteur immunitaire de l’endonucléase CBASS-Cap5 par des nucléotides cycliques ».

Parmi les autres auteurs qui ont contribué à ce travail figurent Angeliki Buku, PhD, et Jithesh Kottur, PhD, tous deux d’Icahn Mount Sinai.

Le travail a été financé par les subventions R35-GM131780, P41GM111244, KP1605010, P30 GM124165, S10OD021527, GM103310 des National Institutes of Health et par la subvention SF349247 de la Fondation Simons.



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