Dans une étude récente publiée dans Métabolisme naturelLes chercheurs ont découvert que l’alimentation d’une souris avec un régime riche en graisses (HFD) entraînait un dysfonctionnement mitochondrial et une fragmentation des adipocytes blancs.
arrière-plan
L’obésité est devenue une épidémie mondiale, augmentant l’incidence de la stéatohépatite non alcoolique, du diabète et d’autres troubles cardiovasculaires. Le tissu adipeux blanc (TAO) se développe de façon chronique au cours du développement de l’obésité, avec des changements métaboliques caractérisés par une fibrose, une inflammation, une insensibilité hormonale et une apoptose. Les personnes obèses ont une fonction mitochondriale altérée, et les mécanismes sous-jacents ainsi que leur contribution à l’obésité restent flous.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont démontré une expression et une activité accrues du proto-oncogène A de type Ras (RalA) dans les adipocytes de souris obèses et une atténuation de l’obésité induite par le HFD lors d’un traitement ciblé. Rala Suppression des adipocytes blancs. Premièrement, ils ont découvert une régulation positive Rala Expression dans les adipocytes épididymaires (eWAT) et inguinaux WAT (iWAT) au cours du développement de l’obésité chez des souris nourries avec HFD par rapport aux témoins.
De plus, les niveaux de protéine RalA ont augmenté dans les adipocytes iWAT de souris obèses. Aucun changement dans RalA n’a été observé dans le tissu adipeux brun (BAT) après l’alimentation par HFD. Ensuite, RalA-floxé (RalaF/F) des souris et des souris Cre transgéniques pilotées par le promoteur de l’adiponectine ont été croisées pour générer des souris spécifiques aux adipocytes Rala Souris knock-out (souris KO)RalaAKO). RalaAKO Les souris ont présenté une réduction de plus de 90 % de la protéine RalA dans les adipocytes primaires par rapport aux BAT et WAT Ralaf/f camarades de portée.
L’épuisement de RalA a réduit l’absorption de glucose stimulée par l’insuline dans BAT et iWAT. De plus, les souris KO spécifiques aux adipocytes bruns (RalaBKO) ont été produits par croisement Ralaf/f Souris et souris Cre transgéniques pilotées par le promoteur de la protéine de découplage 1 (Ucp1). Cette absorption réduite de glucose dans la BAT de RalaBKO souris, et l’absorption du glucose stimulée par l’insuline était principalement limitée à la graisse brune.
Spécifique aux adipocytes Rala La suppression n’a eu aucun effet sur le poids corporel des souris nourries au régime Chow (CD), bien qu’elles aient réduit leur masse grasse et leur poids de dépôt. RalaAKO Les souris avaient des adipocytes iWAT plus petits que les témoins nourris avec des CD. RalaAKO Les souris ont pris moins de poids que les témoins lorsqu’elles ont été nourries avec 60 % de HFD. HFD alimenté RalaAKO Les souris avaient des adipocytes plus petits dans iWAT mais pas dans BAT ou eWAT par rapport aux témoins.
HFD alimenté RalaAKO Les souris ont également montré une meilleure tolérance au glucose sans modifier la tolérance à l’insuline ; Ils présentaient également des taux d’insuline inférieurs et une évaluation améliorée du modèle d’homéostasie de la résistance à l’insuline (HOMA-IR) par rapport aux témoins. RalaAKO Les souris ont présenté des excursions de glucose plus faibles que les témoins lors d’un test de tolérance au pyruvate, les gènes gluconéogéniques étant régulés négativement dans le foie.
HFD alimenté RalaAKO Les souris présentaient des taux de triglycérides et un poids du foie inférieurs, ainsi qu’une accumulation de lipides dans le foie, plus faible que les témoins. De plus, l’expression de gènes lipogéniques, liés à la fibrose et inflammatoires a été réduite dans le foie. RalaAKO Souris. L’équipe a trouvé cet adipocyte Rala L’ablation n’a eu aucun effet sur la prise alimentaire et le métabolisme énergétique chez les souris nourries avec des CD.
Cependant, alimenté par HFD RalaAKO Les souris avaient une consommation d’énergie accrue. En revanche, la dépense énergétique et la consommation alimentaire étaient identiques chez les animaux nourris avec HFD. RalaBKO souris et contrôles, ce qui suggère que WAT est spécifique Rala Absence d’augmentation de la dépense énergétique. De plus, les protéines de phosphorylation oxydative ont été régulées positivement dans l’iWAT. RalaAKO Souris, mais pas dans eWAT.
Ensuite, l’équipe a examiné les mécanismes sous-jacents à l’augmentation du métabolisme énergétique RalaAKO Souris et activité mitochondriale dans les adipocytes. Ils ont observé une consommation accrue d’oxygène dans les mitochondries iWAT des souris KO par rapport aux témoins. De plus, l’oxydation des acides gras était plus élevée dans les adipocytes KO. L’expression des gènes liés à la biogenèse mitochondriale dans WAT était comparable chez les animaux nourris avec HFD RalaAKO Et Ralaf/f Souris.
Des études en microscopie électronique ont montré que l’alimentation HFD de souris de type sauvage induisait des mitochondries iWAT sphériques plus petites. Les mitochondries iWAT chez les souris nourries avec CD avaient une forme allongée, tandis que celles des souris nourries avec HFD avaient des mitochondries plus petites. Et aussi les adipocytes Rala L’ablation n’a pas eu d’impact majeur sur la morphologie mitochondriale dans l’iWAT des souris nourries avec des CD. En revanche, le changement morphologique des mitochondries induit par le HFD a été empêché Rala KO iWAT.
La morphologie mitochondriale de BAT est restée inchangée Rala Suppression chez les souris nourries avec HFD ou CD. HFD alimente les niveaux de protéines régulés négativement des formes longues et courtes d’atrophie optique 1 (Opa1), un régulateur de fusion mitochondriale, dans iWAT. Cependant, seule la forme courte (S-Opa1) a été régulée à la baisse dans eWAT. En outre, ils se sont concentrés sur la protéine 1 liée à la dynamine (Drp1), qui régule la fission mitochondriale, et ont découvert une phosphorylation accrue au niveau du site anti-fission (S637) chez Rala KO iWAT.
Les chercheurs ont analysé les données de micropuces du WAT provenant de femmes non obèses et obèses pour étudier la pertinence de Drp1 dans l’obésité humaine. Ils ont découvert que l’homologue humain Drp1 est similaire à la dynamine 1 (DNM1L) corrélé positivement avec HOMA-IR et l’indice de masse corporelle. DNM1L L’expression était régulée positivement chez les sujets obèses.
Conclusions
Dans l’ensemble, l’étude a montré que RalA était induit et activé dans les adipocytes blancs de souris nourries avec HFD. La suppression ciblée de RalA dans les adipocytes blancs a empêché la fragmentation mitochondriale associée à l’obésité et a entraîné une résistance à la prise de poids induite par HFD grâce à une dépense énergétique accrue.
HFD alimenté RalaAKO Les souris ont montré une fonction hépatique améliorée et une tolérance au pyruvate ainsi qu’une réduction de la gluconéogenèse et des lipides hépatiques. Dans l’ensemble, l’augmentation chronique de l’activité de RalA joue un rôle dans la suppression de la dépense énergétique dans le tissu adipeux obèse en déplaçant la dynamique mitochondriale vers une fission excessive et en contribuant à la prise de poids et au dysfonctionnement métabolique.