Une étude révèle le double rôle des récepteurs TNF-α dans la régénération tissulaire et la mort cellulaire

Une étude publiée dans La revue EMBO ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le fonctionnement des mécanismes moléculaires de la médecine régénérative. L’étude se concentre sur le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et ses récepteurs TNFR, des molécules qui présentent un intérêt biomédical clé en raison de leur implication dans de nombreuses maladies comme l’obésité.associé au diabète de type 2 sucré, les maladies inflammatoires de l’intestin et divers types de cancer.

L’étude, soulignée dans le Actualités et opinions La section de la revue est dirigée par le professeur Florenci Serras de la Faculté de biologie et de l’Institut de biomédecine de l’Université de Barcelone (IBUB). Des experts de l’Institut de recherche sur la biodiversité (IRBIO) de l’UB, du Centre de régulation génomique (CRG) et de l’Institut de recherche biomédicale August Pi i Sunyer (IDIBAPS) sont également impliqués dans les travaux.

Les résultats suggèrent que le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) – une protéine qui module l’activité cellulaire – possède deux récepteurs TNFR qui peuvent remplir des fonctions complètement opposées en réponse aux lésions tissulaires biologiques : en particulier, un récepteur améliore la survie et la régénération des cellules. , tandis que l’autre récepteur améliore la survie et la régénération cellulaire, d’autres peuvent favoriser la mort cellulaire.

L’étude, réalisée avec le Drosophile mélanogaster Le modèle d’étude pourrait contribuer à la conception de molécules agonistes et antagonistes des récepteurs TNFR qui stimulent la régénération des tissus épithéliaux chez les patients souffrant de brûlures graves ou de maladies inflammatoires de l’intestin et de certains cancers.

La drosophile : un modèle pour étudier les maladies humaines

La communication entre les cellules est un processus crucial dans le développement et la physiologie des organismes. L’un des moyens de communication cellulaire est la sécrétion de molécules – par ex. B. Facteur de nécrose tumorale (TNF-α) – qui a des fonctions spécifiques dans les cellules, tissus et organes biologiques.

En particulier, le facteur de nécrose tumorale sécrété peut reconnaître et se lier à son récepteur TNFR, situé sur la membrane des cellules voisines. Grâce à la liaison, le récepteur TNFR est activé et régule divers processus tels que la prolifération cellulaire, la mort cellulaire et l’immunité adaptative.

Florenci Serras, membre du Département de génétique, microbiologie et statistiques de l’UB

Il existe dix-neuf molécules de TNF et vingt-neuf récepteurs de TNFR dans le génome des mammifères, soulignant la grande complexité de leur étude dans le cas de l’espèce humaine. Certains organismes aiment ça D. melanogaster Les mouches ne possèdent qu’un seul facteur de nécrose tumorale (appelé Eiger, Egr) et seulement deux TNFR, à savoir les récepteurs Grindelwald (Grnd) et Wengen (Wgn).

« Grâce à cette simplicité et à l’ajout des divers outils génétiques de Drosophile“Avec cet organisme modèle, nous avons pu étudier la régulation et la fonction du TNF-α/TNFR”, explique le chercheur.

Récepteurs aux fonctions opposées

Bien que les récepteurs TNF-α et TNFR soient associés à des maladies aiguës et chroniques, « la manière dont ces composants régulent des processus cellulaires opposés tels que la mort cellulaire ou la survie cellulaire, voire la prolifération cellulaire, n’est pas encore bien comprise », souligne Serras.

Cette étude, incluse dans la thèse de doctorat soutenue par le doctorant José Esteban-Collado, fournit des preuves soutenant les fonctions différentes et opposées de TNFR Grnd et Wgn. “D’une part, le récepteur Grnd favorise la mort cellulaire (apoptose) pour éliminer les cellules endommagées via une voie de signalisation TRAF2-dTAK1-JNK de manière dépendante du TNF-α-Egr”, explique Serras. “En revanche, le récepteur Wgn favorise la survie et la régénération cellulaires pour maintenir les tissus sains et en bon état, via la voie de signalisation TRAF1-Ask1-p38 et sans avoir besoin de TNF-α Egr”, ajoute-t-il.

« Autrement dit, le premier récepteur nécessite que le ligand se lie au récepteur, tandis que le second peut être activé sans interagir avec le ligand. Ainsi, chaque TNFR favorise sa signalisation pour remplir différentes fonctions », explique Florenci Serras. « Les mécanismes de communication des TNFR doivent donc trouver un équilibre entre les activités des différents TNFR, les signaux moléculaires qui les déclenchent et leur dépendance – ou non – au ligand (TNF-α) », souligne-t-il.

Les cellules endommagées libèrent des signaux moléculaires dans les cellules saines

Lorsqu’une cellule meurt ou est endommagée, elle communique avec les cellules saines pour remplacer la cellule non fonctionnelle par une nouvelle et initier la régénération du tissu affecté. La recherche décrit comment les cellules mourantes libèrent des espèces réactives de l’oxygène (ROS), que les cellules fonctionnelles de leur environnement absorbent pour alimenter le processus de régénération des tissus affectés.

« Dans une situation pathologique ou une lésion tissulaire, les deux récepteurs présentent des réactions différentes. Premièrement, le tissu affecté produit du TNF-α Egr, qui se lie au Grnd sur la membrane. Ceci est intériorisé et favorise le suicide par la mort cellulaire (apoptose). Dans le même temps, « au fil du temps, ces cellules produisent des ROS, qui se propagent et atteignent les cellules saines comme signal d’alarme en cas de détérioration des tissus », explique Serras. “La signalisation ROS active directement Wgn dans les cellules saines sans avoir besoin d’Egr, et déclenche par conséquent la voie de signalisation qui favorise la survie, la protection et la régénération des tissus”, note Serras.

Les résultats de la nouvelle étude soutiennent le modèle dans lequel les ROS provenant de tissus endommagés peuvent activer des signaux dépendants de Wgn dans les cellules environnantes saines pour favoriser leur régénération.

En utilisant un système binaire élégant qui permet la manipulation d’un gène dans des domaines spécifiques à un tissu, les auteurs ont également identifié un rôle essentiel pour TNFR Wgn – mais pas pour Grnd – dans l’activation de la kinase p38. « Dans les cellules saines, cette p38 sera chargée de mettre en mouvement toute la machinerie génétique de réparation des tissus », conclut Florenci Serras.