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Dans une lettre de recherche récemment publiée dans la revue Génétique naturelleLes chercheurs ont mené une méta-analyse de l’étude d’association pangénomique (GWAS) du cancer de la prostate.
Le cancer de la prostate est le cancer non cutané le plus répandu chez les hommes. L’incidence du cancer de la prostate varie selon la population, les hommes africains étant les plus élevés, et le risque est fortement influencé par la génétique. Les GWAS ont identifié 278 variantes de risque de cancer de la prostate, bien que la plupart des échantillons proviennent de personnes d’origine européenne. Des analyses multi-ascendances ont été proposées pour améliorer la prédiction du risque de cancer de la prostate.
Lettre : Caractérisation du risque de cancer de la prostate grâce à la découverte, à l’échelle du génome, de 187 nouvelles variantes de risque ayant de multiples ascendances. Crédit photo : MattL_Images / Shutterstock
L’étude et les résultats
La présente étude a mené une méta-analyse GWAS du cancer de la prostate chez des personnes issues de plusieurs groupes d’ascendance. L’étude a porté sur 122 188 cas de cancer de la prostate en Europe, 10 809 en Asie de l’Est, 19 391 en Afrique et 3 931 hispaniques. Une méta-analyse à effet fixe a été réalisée pour chaque groupe d’ascendance. Au total, > 42,4 millions de variantes avec une fréquence d’allèles mineurs (MAF) > 0,1 % ont été examinées pour rechercher des associations avec le risque de cancer de la prostate.
L’équipe a identifié 451 variantes à risque, dont 187 nouvelles variantes, ayant une signification à l’échelle du génome. Le MAF de la plupart des variantes à risque (84 % à 95 % de tous les groupes d’ascendance) était > 1 %. Parmi celles-ci, cinq variantes de risque (africaines), 19 (européennes) et trois (asiatiques) étaient spécifiques à une population, le MAF étant ≤ 1 % dans les autres populations. Dans toutes les populations, il y avait 370 variantes de risque avec un MAF supérieur à 1 %.
Parmi ceux-ci, 125, 208, 247 et 369 étaient nominalement significatifs respectivement dans les populations hispanique, asiatique, africaine et européenne. Les tailles d’effet pour les variantes de risque avec un MAF supérieur à 1 % étaient corrélées entre les populations. L’hétérogénéité des tailles d’effet était significative pour 78 variantes. De nombreuses variantes de risque majeures étaient impliquées dans l’expression de gènes dans les tissus et les lignées cellulaires de la prostate.
Ensuite, ils ont effectué un test de permutation contrôlant les modèles de déséquilibre de liaison et le MAF afin de déterminer dans quelle mesure les variantes de risque présentaient une fonction de régulation spécifique à la prostate. Les variantes de risque ont été enrichies dans les régions d’activité régulatrice spécifique de la prostate à travers des éléments cis-régulateurs putatifs et des loci de traits quantitatifs d’épissage (sQTL) et d’expression (eQTL).
En outre, des études d’association à l’échelle du protéome (PWAS) et du transcriptome (TWAS) ont été menées pour étudier les mécanismes moléculaires du risque de cancer de la prostate. Cela a donné 746 associations dans 230 régions génomiques et 528 gènes, la contribution la plus élevée (47 %) provenant de l’expression dans la prostate normale. Sur les 451 régions à risque génomiques GWAS, 237 étaient colocalisées dans 250 kilobases (kb) d’associations significatives à l’échelle du protéome ou du transcriptome.
Sur les 230 régions à risque génomique PWAS/TWAS, 45 n’étaient pas colocalisées dans les 250 kb de 451 variantes significatives à l’échelle du génome. Ensuite, l’équipe a comparé les performances des scores de risque génétique (GRS) des ensembles de marqueurs précédents (GRS).100GRS269et GRS181) avec la phrase actuelle (GRS451) de 451 variantes de risque. L’affectation des hommes non affectés aux catégories GRS est devenue plus stable à mesure que de nouvelles variantes ont été découvertes.
Autrement dit, 69 % à 70 % des hommes des quintiles supérieurs ou inférieurs appartenaient au même quintile entre les GRS.269 et GRS451contre 58 % entre GRS100 et GRS181. De plus, le pourcentage de cas dans chaque population a augmenté dans les catégories supérieures et a diminué dans les catégories inférieures. La classification du risque à l’aide du GRS et de l’âge à l’aide de l’indice de reclassement net a montré une amélioration significative par rapport au GRS.100 à GRS451.
Cela a amélioré la prévision des risques de GRS451 a été vérifié dans des études de réplication portant sur des hommes africains et européens non inclus dans GWAS. Il a été constaté que l’âge modifiait l’association entre GRS451 et le risque de cancer de la prostate. GRS451 était associé au risque de cancer de la prostate agressif et non agressif dans les populations hispaniques, asiatiques et européennes. Cependant, dans les cas de cancer de la prostate en Afrique, le GRS451 était associée à un risque plus élevé de maladie agressive.
Cinquante et une variantes de risque étaient associées au GWAS spécifique à la prostate antigène (PSA). Lorsque ces (51) variantes du PSA ont été supprimées de l’analyse, le GRS était plus fortement associé à l’agressivité chez les hommes européens, africains et hispaniques, ce qui suggère que certaines variantes pourraient être plus surreprésentées chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate moins agressif -Valeur.
Conclusions
Prise ensemble, cette analyse multi-ascendance a montré une augmentation de 57 % du nombre de cas non européens par rapport au précédent GWAS et a découvert 187 nouvelles variantes de risque. De plus, la capacité de différencier les maladies agressives et non agressives met en évidence l’utilité du GRS pour l’évaluation et la classification du risque de cancer de la prostate. Cependant, il reste à déterminer quand et comment ces informations devraient être intégrées dans la prise de décision en matière de dépistage et de détection précoce du cancer de la prostate.
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Source