Une étude montre comment les changements individuels déclenchent le réseau de gènes de l’autisme

Des chercheurs du RIKEN Center for Brain Science (CBS) ont étudié la génétique des troubles du spectre autistique (TSA) en analysant les mutations dans le génome des individus et de leurs familles. Ils ont découvert qu’un type particulier de mutation génétique fonctionne différemment des mutations typiques et contribue à la maladie de la même manière. En raison de la structure tridimensionnelle du génome, les mutations peuvent essentiellement affecter les gènes voisins liés aux TSA, ce qui explique pourquoi les TSA peuvent survenir même sans mutations directes des gènes liés aux TSA. Cette étude est parue dans la revue Génomique cellulaire le 26 janvier.

Les TSA sont un groupe de troubles caractérisés en partie par des comportements répétitifs et des difficultés d’interaction sociale. Bien qu’il soit héréditaire, la génétique de son héritage est complexe et seulement partiellement comprise. Des études ont montré que le degré élevé d’héritabilité ne peut s’expliquer uniquement par l’examen de la partie du génome qui code pour les protéines. La réponse pourrait plutôt résider dans les régions non codantes du génome, en particulier dans les promoteurs, les parties du génome qui contrôlent en fin de compte si les protéines sont réellement produites ou non. L’équipe dirigée par Atsushi Takata de RIKEN CBS a examiné les variantes génétiques « de novo » – c’est-à-dire les nouvelles mutations qui ne sont pas héritées des parents – dans ces parties du génome.

Les chercheurs ont analysé un vaste ensemble de données provenant de plus de 5 000 familles, faisant de cette étude l’une des plus grandes études génomiques mondiales sur les TSA à ce jour. Ils se sont concentrés sur les TAD – des structures tridimensionnelles du génome qui permettent des interactions entre divers gènes voisins et leurs éléments régulateurs. Ils ont découvert que les mutations de novo dans les promoteurs augmentaient le risque de TSA uniquement lorsque les promoteurs étaient situés dans des TAD contenant des gènes liés aux TSA. Parce qu’elles sont proches les unes des autres et situées dans le même TAD, ces mutations de novo peuvent affecter l’expression de gènes liés aux TSA. De cette manière, la nouvelle étude explique pourquoi les mutations peuvent augmenter le risque de TSA même si elles ne sont pas localisées dans les régions codant pour les protéines ou dans les promoteurs qui contrôlent directement l’expression des gènes liés aux TSA.

Notre découverte clé était que les mutations de novo dans les régions promotrices des TAD contenant des gènes connus de TSA sont associées au risque de TSA, et cela est probablement médié par des interactions dans la structure tridimensionnelle du génome.

Atsushi Takata à RIKEN CBS

Pour le confirmer, les chercheurs ont édité l’ADN des cellules souches à l’aide du système CRISPR/Cas9 et ont créé des mutations dans des promoteurs spécifiques. Comme prévu, ils ont observé qu’un seul changement génétique dans un promoteur provoquait des modifications d’un gène associé aux TSA au sein du même TAD. Parce que de nombreux gènes associés aux TSA et au développement neurologique ont également été affectés dans les cellules souches mutantes, Takata compare le processus à un « effet papillon » génomique, dans lequel une seule mutation affecte les gènes associés à la maladie dispersés dans des régions éloignées du génome dérégulé.

Takata pense que cette découverte a des implications pour le développement de nouvelles stratégies diagnostiques et thérapeutiques. “Au moins, nous savons maintenant que lors de l’évaluation du risque de TSA chez un individu dans le cadre de l’évaluation du risque génétique, nous devons regarder au-delà des gènes liés au TSA et nous concentrer sur des TAD entiers qui contiennent des gènes liés au TSA”, explique Takata. « De plus, une intervention qui corrige les interactions promoteur-amplificateur aberrantes provoquées par une mutation du promoteur peut également avoir des effets thérapeutiques sur les TSA. »

Des recherches plus approfondies impliquant davantage de familles et de patients sont essentielles pour mieux comprendre les racines génétiques des TSA. « En élargissant nos recherches, nous comprendrons mieux l’architecture génétique et la biologie des TSA, ce qui mènera à un traitement clinique qui améliorera le bien-être des personnes touchées, de leurs familles et de la société », explique Takata.