Une étude identifie des gènes qui augmentent le risque de développer une forme grave de la maladie COVID-19

Le fait qu’une personne tombe ou non gravement malade du COVID-19 dépend, entre autres, de facteurs génétiques. Dans ce contexte, des chercheurs de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l’université de Bonn ont examiné un groupe particulièrement important de personnes touchées en collaboration avec d’autres équipes de recherche d’Allemagne, des Pays-Bas, d’Espagne et d’Italie. Ils ont confirmé le rôle central et déjà connu du gène TLR7 dans la progression grave de la maladie chez les hommes, mais ont également pu trouver des preuves de l’implication de ce gène chez les femmes. En outre, ils ont pu montrer que des modifications génétiques dans trois autres gènes du système immunitaire inné contribuent à une forme grave de la maladie COVID-19. Les résultats ont maintenant été publiés dans la revue « Human Genetics and Genomics Advances ».

Bien que le nombre de cas graves consécutifs à une infection par le virus SARS-CoV-2 ait diminué, il reste un grand intérêt à comprendre pourquoi l’infection est devenue grave chez certaines personnes au plus fort de la pandémie de coronavirus et pas chez d’autres.

Ceci est important car cela nous donne des informations sur la fonction et la réaction du système immunitaire lors du premier contact avec un agent pathogène. Si nous comprenons mieux comment évoluent les maladies graves, nous pourrons identifier les personnes à risque et mieux les protéger ou développer des thérapies ciblées. Nous supposons que les résultats peuvent être au moins partiellement transférables aux futures pandémies.

Kerstin Ludwig, professeur, Institut de génétique humaine, hôpital universitaire de Bonn

Kerstin Ludwig est également membre du pôle d’excellence ImmunoSenstation2 et du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) « Vie et santé » de l’Université de Bonn.

Outre les nombreuses causes possibles telles que l’âge avancé ou des maladies antérieures, la constitution génétique de certaines personnes peut également conduire à une évolution grave de la maladie. Les premiers travaux sur la pandémie ont identifié les gènes affectés, dont la plupart sont impliqués dans la réponse immunitaire innée. Le gène le plus puissant détecté à ce jour est le gène TLR7, qui a été identifié comme la cause de la maladie chez deux couples de frères néerlandais atteints d’une maladie grave à l’été 2020. Les modifications du TLR7 sont indépendantes d’autres facteurs de risque non génétiques, tels que l’augmentation de l’âge ou des maladies antérieures, et s’il existe d’autres gènes dans lesquels les soi-disant mutations augmentent considérablement le risque de maladie grave à COVID.

Outre TLR7, le risque accru de maladie grave à Covid-19 réside dans trois autres gènes

Dans l’étude récemment publiée, un groupe de recherche international dirigé par le professeur Ludwig a examiné les séquences génétiques de 52 gènes candidats, dont TLR7, dans un échantillon relativement important de patients. Grâce à des collaborations avec divers groupes européens, les chercheurs de Bonn ont eu accès au matériel ADN de 1 772 personnes atteintes d’un COVID-19 sévère et de 5 347 sujets témoins avec un statut SARS-CoV-2 inconnu en provenance d’Espagne et d’Italie – c’est-à-dire provenant de régions à très forte incidence et à taux élevé. risque Un taux de mortalité élevé a été observé, particulièrement au début de la pandémie. Toutes les personnes touchées ont été infectées à une époque où il n’y avait pas encore de vaccination – ces personnes n’avaient donc aucune protection immunitaire et ont été exposées au virus “sans préparation”.

Dans ce grand groupe de personnes, des mutations qui désactivent le gène TLR7 ont en fait été observées beaucoup plus fréquemment chez les patients gravement malades du COVID-19 que dans le groupe témoin. “Cet ‘enrichissement’ serait encore plus fort si l’on ne prenait en compte que les personnes touchées qui, en raison de leur âge et de leur état de santé, n’auraient pas été réellement exposées à un risque élevé d’évolution grave.” Cela signifie que certaines mutations de ce gène augmentent de manière significative. le risque de développer une évolution grave de la maladie », explique Jannik Boos, premier auteur et doctorant à l’Institut de génétique humaine de Bonn, qui a dirigé le projet. Outre TLR7, les chercheurs de Bonn ont également pu identifier des mutations dans les trois autres gènes TBK1, INFAR1 et IFIH1 dans le groupe de personnes gravement touchées.

Des différences entre les sexes au cours du COVID-19 dues à des facteurs héréditaires ?

Les chercheurs de Bonn ont ensuite examiné de plus près TLR7 et ont découvert quelque chose d’intéressant : le gène TLR7 se trouve sur le chromosome X, dont les hommes n’ont qu’un exemplaire, mais les femmes en ont deux. « Ainsi, s’il y a une perte de fonction de TLR7 sur une copie, les hommes n’ont plus de gène fonctionnel – alors que les femmes ont encore une copie saine, donc au moins un peu de TLR7 fonctionnel. C’était donc surprenant. “Il est clair pour nous que nous avons également trouvé plus fréquemment des mutations TLR7 chez les femmes atteintes d’une forme grave de COVID-19″, explique le Dr. Axel Schmidt, médecin assistant à l’Institut de génétique humaine et à la clinique de neuropédiatrie de l’UKB, a dirigé l’étude avec le professeur Ludwig. En collaboration avec l’équipe du professeur Alexander Hoischen de l’hôpital universitaire Radboudumc aux Pays-Bas, les chercheurs de Bonn ont découvert des premières preuves que les types de modifications génétiques sont différents chez les femmes : alors que chez les hommes, les mutations conduisent à l’absence de TLR7, chez les femmes, le ” Les versions « cassées » du TLR7 semblent interagir avec les copies « saines » et ainsi influencer également leur fonctionnement. “Nous supposons que TLR7 peut également être altéré chez les femmes atteintes d’un COVID grave, mais probablement via un mécanisme biologique différent”, explique Ludwig, qui travaille désormais avec des groupes d’immunosensation.² Cluster pour clarifier si cette hypothèse est correcte et, si oui, quels effets ce mécanisme a sur le système immunitaire.