Une histoire scientifique qui a commencé par une découverte chez un seul patient extraordinaire se déroule aujourd’hui. En 2019, une équipe internationale qui comprenait des chercheurs de deux hôpitaux Mass General Brigham – ; Mass Eye and Ear et Massachusetts General Hospital (MGH)- ; ont rapporté le cas d’une patiente qui n’a développé de déficience cognitive qu’à la fin de la soixantaine, malgré son appartenance à une famille présentant un risque génétique extrêmement élevé de développer une maladie d’Alzheimer précoce. En plus de la variante génétique qui provoque une forme autosomique dominante de la maladie d’Alzheimer, la femme possédait deux copies d’une variante rare du gène APOE3 appelée Christchurch (APOE3Ch). Aujourd’hui, l’équipe de recherche fait état de 27 autres membres de la famille qui ne sont porteurs que d’une seule copie de la variante et dont la maladie s’est déclarée tardivement. L’étude, publiée dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, représente la première preuve que le fait d’avoir une copie de la variante de Christchurch peut fournir une certaine protection contre la maladie d’Alzheimer autosomique dominante, bien que moins prononcée que d’en avoir deux copies. Les résultats ont des implications importantes pour le développement de médicaments et suggèrent l’impact potentiel du ciblage de cette voie génétique.

En tant que clinicien, je suis très encouragé par nos résultats car ils suggèrent la possibilité de retarder le déclin cognitif et la démence chez les personnes âgées. Nous devons maintenant utiliser ces nouvelles connaissances pour développer des traitements efficaces pour prévenir la démence. En tant que neuroscientifique, je suis enthousiasmé par nos découvertes car elles mettent en évidence le lien complexe entre l’APOE et une mutation déterministe de la maladie d’Alzheimer et pourraient ouvrir la voie à des approches thérapeutiques innovantes pour la maladie d’Alzheimer, notamment en ciblant les voies liées à l’APOE.


Yakeel T.Quiroz, PhD, Co-premier auteur, neuropsychologue clinicien et chercheur en neuroimagerie et chef du laboratoire de neuroimagerie de la démence familiale dans les départements de psychiatrie et neurologie au Massachusetts General Hospital

Quiroz et son équipe du MGH et le co-auteur principal de l’étude, Joseph Arboleda-Velasquez, MD, PhD, de Mass Eye and Ear, ont collaboré avec leurs collègues en Colombie dans le cadre de l’étude sur les biomarqueurs du MGH Colombie-Boston (COLBOS) pour ce faire. étudier les membres de la famille de la plus grande parenté connue au monde avec une variante génétique appelée mutation « Paisa » (préséniline-1 E280A). La mutation Paisa est une variante autosomique dominante, ce qui signifie qu’hériter d’une seule copie du gène muté d’un parent suffit à provoquer une maladie génétique. La famille compte environ 6 000 parents par le sang, dont environ 1 200 sont porteurs du variant. Les porteurs de cette variante Paisa sont voués à développer la maladie d’Alzheimer ; La plupart développent des troubles cognitifs légers à 40 ans, une démence à 50 ans et meurent des complications de la démence à 60 ans. Francisco Lopera, MD, directeur du Grupo de Neurociencias de Antioquia à Medellín, en Colombie, et co-auteur principal du NEJM Paper, est le neurologue qui a découvert cette famille et qui la suit depuis 40 ans.

En plus du cas rapporté en 2019 d’un membre de la famille porteur de deux copies du variant de Christchurch, des études moléculaires ont fourni d’autres preuves biologiques que le variant pourrait jouer un rôle protecteur. En 2023, l’équipe de recherche a identifié une autre « variante du gène de résilience » appelée Réelin COLBOS Cela semble retarder l’apparition des symptômes chez les autres membres de la famille. La nouvelle étude en NEJM rapporte un groupe plus important de personnes de cette famille qui portent une copie de la variante de Christchurch.

« Notre étude initiale nous a montré qu’une protection est possible, et c’était une découverte importante. Mais si une personne a besoin de deux copies d’une variante génétique rare, cela dépend simplement de la chance », a déclaré le co-auteur principal Joseph F. Arboleda-Velasquez, MD, PhD, scientifique associé à Mass Eye and Ear. « Notre nouvelle étude est importante car elle renforce notre confiance dans le fait que cette cible est non seulement protectrice mais également médicamentable. Nous pensons que les thérapies inspirées par des personnes protégées ont beaucoup plus de chances de fonctionner et sont plus sûres.

L’équipe de recherche a examiné 1 077 descendants de la famille colombienne. Ils ont identifié 27 membres de la famille porteurs à la fois de la mutation Paisa et d’une copie de la variante Christchurch. En moyenne, ces membres de la famille ont commencé à montrer des signes de déficience cognitive à 52 ans, comparativement à un groupe apparié de membres de la famille qui ne présentaient pas cette variante et qui ont commencé à montrer des signes de déficience cognitive à 47 ans. Quatre ans plus tard, les membres de la famille présentaient également des signes de démence que ceux qui n’étaient pas porteurs du variant.

Une imagerie cérébrale fonctionnelle a été réalisée sur deux de ces personnes. Les analyses ont montré des niveaux inférieurs de tau et une activité métabolique préservée dans les zones généralement impliquées dans la maladie d’Alzheimer, même en présence de plaques amyloïdes – ; Protéines considérées comme caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. L’équipe a également analysé des échantillons d’autopsie de quatre personnes décédées présentant moins de pathologies au niveau des vaisseaux sanguins, une caractéristique qui semble importante pour les effets protecteurs de l’APOE3 Christchurch.

Les auteurs notent que leur étude était limitée à un nombre relativement restreint de personnes porteuses à la fois des variantes Paisa et Christchurch, et à une seule famille élargie. Ils écrivent que d’autres études portant sur des échantillons de maladie d’Alzheimer plus vastes et plus diversifiés sur le plan ethnique pourraient apporter davantage de lumière sur les effets protecteurs de la variante de Christchurch et aider à déterminer si les connaissances de la famille en Colombie pourraient être traduites en découvertes informant que le traitement des formes sporadiques de la maladie d’Alzheimer est pertinent. .

« Dans une prochaine étape, nous nous concentrons actuellement sur l’amélioration de notre compréhension de la résilience cérébrale des autres membres de la famille porteurs d’une copie de la variante de Christchurch. Cela comprend la réalisation d’IRM structurelles et fonctionnelles et d’évaluations cognitives, ainsi que l’analyse d’échantillons de sang pour évaluer leurs profils protéiques et biomarqueurs », a déclaré Quiroz. « L’engagement indéfectible envers la recherche de nos patients colombiens atteints de la maladie d’Alzheimer autosomique dominante et de leurs familles a été essentiel pour rendre cette étude possible et nous permettre de continuer à travailler sur des interventions contre cette maladie dévastatrice.

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Référence du magazine :

Quiroz, Yukon, et autres. (2024) APOE3 Hétérozygotie de Christchurch et maladie d’Alzheimer autosomique dominante. Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre. est ce que je.org/10.1056/NEJMoa2308583.



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