Une combinaison de deux médicaments anticancéreux peut être efficace contre les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST) – ; Tumeurs des tissus mous obstinément résistantes à la chimiothérapie et à la radiothérapie – ; Selon une étude en laboratoire menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Les deux médicaments affectent la croissance et la réplication cellulaire, mais leurs mécanismes d’action sont différents. Ensemble, ils ont supprimé la croissance des MPNST dans des modèles murins de maladies humaines, ont découvert les chercheurs. Les résultats ont été publiés dans la revue le 24 novembre 2023 Avancées scientifiques.
Les MPNST se développent dans les tissus mous entourant les cellules nerveuses. Ils sont souvent associés à la neurofibromatose de type 1, une maladie génétique provoquée par une mutation du gène suppresseur de tumeur NF1. Bien que rares, ces tumeurs sont agressives et notoirement difficiles à traiter.
Chaque essai clinique qui a été réalisé jusqu’à présent s’est révélé négatif – ; Il y a eu de nombreuses tentatives et des réponses très limitées. C’est pourquoi nous travaillons toujours sur de meilleurs traitements.
Christine Pratilas, MD, professeur agrégé d’oncologie à Johns Hopkins et auteur principal de l’étude
Pratilas et ses collaborateurs se sont tournés vers les inhibiteurs de SHP2, une nouvelle classe de médicaments anticancéreux. Ils affectent la croissance et la division cellulaire de diverses manières et se sont révélés prometteurs dans des essais cliniques sur d’autres cancers tels que les tumeurs stromales colorectales et gastro-intestinales.
Les premières expériences sur les lignées cellulaires MPNST ont montré que l’inactivation du gène qui produit SHP2 supprimait la croissance des cellules tumorales. Cela suggère que SHP2 pourrait être une cible médicamenteuse prometteuse pour ce groupe de patients.
Les chercheurs ont ensuite testé un médicament inhibiteur de SHP2, le TNO155, en association avec le ribociclib. Le ribociclib appartient à une catégorie de médicaments appelés inhibiteurs de CDK4/6, qui aident également à empêcher la division des cellules cancéreuses.
Pratilas et ses collègues ont testé les médicaments sur six xénogreffes différentes dérivées de patients – ; Modèles dans lesquels des tumeurs humaines sont transplantées chez des souris. Cette approche a permis aux chercheurs de voir comment le même traitement pouvait affecter divers patients présentant une génétique tumorale différente.
L’inhibiteur SHP2 seul a bien fonctionné dans la moitié des modèles de souris testés. L’ajout de ribociclib a renforcé l’effet suppresseur de tumeur dans les autres modèles.
La combinaison de médicaments a entraîné une réponse plus soutenue dans le temps. Quatre semaines après le début de l’étude, le TNO155 seul semblait être à peu près aussi efficace que les deux médicaments en association chez certaines souris. Mais après dix semaines, les tumeurs ont commencé à se développer chez les souris traitées avec le TNO155 seul, alors que la stratégie combinée maintenait toujours efficacement les tumeurs à distance.
Pris ensemble, les médicaments ont perturbé la réplication des cellules tumorales et déclenché la mort cellulaire, selon l’étude.
Ces deux médicaments sont actuellement testés ensemble dans le cadre d’un essai clinique indépendant pour différents types de cancer. «Nous savions donc que si nous trouvions que cette combinaison de médicaments était active lors des tests précliniques, il y aurait une voie à suivre», explique Pratilas.
D’autres types de cancer, tels que le mélanome et le cancer du poumon, peuvent également résulter de mutations de NF1, ce qui signifie que l’association médicamenteuse pourrait être tout aussi efficace dans d’autres types de tumeurs.
“Les essais cliniques des inhibiteurs de SHP2 chez l’homme sont relativement nouveaux, on ne sait donc pas vraiment où ils aboutiront à des applications cliniques réussies”, explique Pratilas. “Nos données soutiennent SHP2 comme cible des tumeurs provoquées par la perte de NF1.”
Les co-auteurs de l’étude comprenaient Jiawan Wang, Ana Calizo, Lindy Zhang, Kai Pollard et Nicolas Llosa de Johns Hopkins. D’autres auteurs provenaient du Pacific Northwest National Laboratory à Seattle, du Siteman Cancer Center de l’Université de Washington à St. Louis, du Masonic Cancer Center et du Département de génie biomédical de l’Université du Minnesota et des Novartis Institutes for BioMedical Research à Cambridge, Massachusetts. .
Le travail a été soutenu par des subventions des instituts Novartis pour la recherche biomédicale, de la NF Research Initiative, de Hyundai Hope on Wheels, du programme d’accélération thérapeutique de la neurofibromatose, de la Children’s Cancer Foundation et du Sidney Kimmel Cancer Center Core National Institutes of Health (P30 CA006973). .
Pratilas et Wang sont les inventeurs d’une demande de brevet détenue/déposée par l’Université Johns Hopkins et Novartis couvrant des composés et des compositions pour le traitement MPNST. Pratilas a reçu des subventions de recherche de Novartis et Kura Oncology et des honoraires de conseil de Day One Biopharmaceuticals et Genentech. Ces relations sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.
Source:
Référence du magazine :
Wang, J., et autres. (2023). L’inhibition de CDK4/6 augmente l’efficacité de l’inhibiteur de SHP2 et dépend de la fonction du RB dans les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques. Avancées scientifiques. est ce que je.org/10.1126/sciadv.adg8876.