Les cellules du corps humain contiennent des mitochondries productrices d’électricité, chacune possédant son propre ADNmt – un ensemble unique d’instructions génétiques totalement indépendantes de l’ADN nucléaire de la cellule que les mitochondries utilisent pour générer de l’énergie vitale. Lorsque l’ADNmt reste à sa place (au sein des mitochondries), il maintient la santé mitochondriale et cellulaire – mais lorsqu’il arrive à sa place pas inclure, il peut déclencher une réponse immunitaire qui favorise l’inflammation.

Maintenant, les scientifiques et les collaborateurs de Salk à l’UC San Diego ont découvert un nouveau mécanisme qui permet d’éliminer l’ADNmt défectueux de l’intérieur des mitochondries. Lorsque cela se produit, l’ADNmt est étiqueté comme ADN étranger et active une voie cellulaire qui fonctionne normalement pour favoriser l’inflammation afin de débarrasser la cellule des agents pathogènes tels que les virus.

Les résultats, publiés dans Biologie cellulaire naturelle le 8 février 2024, de nombreuses nouvelles cibles thérapeutiques seront proposées pour perturber la voie inflammatoire et ainsi soulager l’inflammation chez les personnes âgées et dans des maladies telles que le lupus ou la polyarthrite rhumatoïde.

« Nous savions que l’ADNmt s’échappe des mitochondries, mais Comment n’était toujours pas clair », déclare le professeur Gerald Shadel, auteur principal et co-correspondant, directeur du Centre d’excellence San Diego-Nathan Shock en biologie fondamentale du vieillissement et titulaire de la chaire Audrey Geisel en sciences biomédicales à Salk. « Grâce à des approches d’imagerie et de biologie cellulaire, nous sommes en mesure de suivre les différentes étapes du transport de l’ADNmt depuis les mitochondries, auxquelles nous pouvons désormais répondre par des interventions thérapeutiques ciblées pour, espérons-le, prévenir l’inflammation qui en résulte. »

Nos cellules réagissent aux dommages et aux infections grâce, entre autres, au système immunitaire dit inné. Bien que la réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense contre les virus, elle peut également répondre à des molécules produites par l’organisme qui ressemblent simplement à des agents pathogènes, notamment à l’ADNmt égaré. Cette réaction peut entraîner une inflammation chronique et contribuer aux maladies humaines et au vieillissement.

Les scientifiques ont travaillé pour comprendre comment l’ADNmt quitte les mitochondries et déclenche la réponse immunitaire innée, mais les voies précédemment caractérisées ne s’appliquaient pas aux conditions de stress uniques de l’ADNmt étudiées par l’équipe Salk. Ils se sont donc tournés vers des techniques d’imagerie sophistiquées pour recueillir des indices sur l’endroit et le moment où quelque chose s’est mal passé dans ces mitochondries.

« Nous avons fait une grande avancée lorsque nous avons vu que l’ADNmt se trouvait dans une mystérieuse structure membranaire dès qu’il quittait les mitochondries. Après avoir assemblé toutes les pièces du puzzle, nous avons réalisé que la structure était un endosome », explique l’auteur principal Laura Newman, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire de Shadel et actuellement professeur adjoint à l’Université de Virginie. « Cette découverte nous a finalement amené à réaliser que l’ADNmt était rejeté et qu’une partie s’échappait. »

L’équipe a découvert un processus qui a commencé par un dysfonctionnement de la réplication de l’ADNmt, qui a conduit à l’accumulation de masses de protéines contenant l’ADNmt, appelées nucléoïdes, dans les mitochondries. Lorsque la cellule détecte ce dysfonctionnement, elle commence à éliminer les nucléoïdes inhibiteurs de la réplication en les transportant vers les endosomes, un ensemble d’organites qui trient le matériel cellulaire et l’acheminent pour une élimination permanente. L’endosome est surchargé de ces nucléoïdes, une fuite se produit et l’ADNmt se détache soudainement dans la cellule. La cellule marque cet ADNmt comme un ADN étranger – tout comme elle marque l’ADN d’un virus – et initie la voie cGAS-STING sensible à l’ADN pour déclencher l’inflammation.

« En utilisant nos outils d’imagerie de pointe pour étudier la dynamique mitochondriale et la libération de l’ADNmt, nous avons découvert un mécanisme de libération entièrement nouveau pour l’ADNmt », déclare le co-auteur Uri Manor, ancien directeur du Waitt Advanced Biophotonics Core à Salk et actuel professeur adjoint. à l’Université de Californie à San Diego. « Il y a tellement de questions complémentaires auxquelles nous sommes impatients de répondre, comme par exemple comment d’autres interactions entre les organites contrôlent les voies immunitaires innées, comment différents types de cellules libèrent l’ADNmt et comment nous pouvons cibler cette nouvelle voie pour réduire l’inflammation dans la maladie. et le vieillissement.

Les chercheurs espèrent en apprendre davantage sur cette voie complexe d’élimination de l’ADNmt et d’activation immunitaire, y compris les circonstances biologiques – telles que la perturbation de la réplication de l’ADNmt et l’infection virale – nécessaires pour initier la voie et quels effets en aval elle peut avoir sur la santé humaine. Ils voient également une opportunité d’innovation thérapeutique dans cette voie, qui représente une nouvelle cible cellulaire pour réduire l’inflammation.

Les autres auteurs incluent Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha et Ricardo Rodriguez-Enriquez von Salk ; Danielle Grotjahn et Michaela Medina du Scripps Research Institute ; Marie-Ève ​​​​​​Tremblay de l’Université de Victoria au Canada; Joshua Chevez de l’UC San Diego ; et Ian Lemersal de l’Institut d’immunologie de La Jolla.

Le travail a été soutenu par les National Institutes of Health (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187 et 5R00CA245187-04S1), un prix de l’Initiative Allen-AHA sur la santé cérébrale et les déficiences cognitives (19 PABH1 34610000H), un Prix ​​NeuroNex de la National Science Foundation (2014862), Prix de scientifique en imagerie de l’Initiative Chan-Zuckerberg, Fondation LIFE, Bourse postdoctorale de la Fondation George E. Hewitt pour la recherche médicale, Bourse postdoctorale de la Fondation Paul F. Glenn pour la recherche médicale, Bourse de recherche postdoctorale du Salk Pioneer Fund, Waitt Foundation , Centre d’imagerie cellulaire et moléculaire de l’École de médecine de l’Université Yale, titulaire d’une chaire de recherche du Canada (niveau 2) en Neurobiologie du vieillissement et de la cognitionet un Fonds des leaders John R. Evans de la Fondation canadienne pour l’innovation (subvention 39965).



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