Un nouveau traitement ciblant les cellules vieillissantes pourrait apporter un soulagement durable à l’œdème maculaire diabétique

Une étude récemment publiée dans la revue Médecine naturelle démontré que le ciblage des cellules sénescentes de la rétine peut constituer un traitement de fond durable pour l’œdème maculaire diabétique (OMD).

La rétine est vascularisée pour répondre aux besoins énergétiques plus élevés de la vision. Par conséquent, la rétine neurale et les vaisseaux sanguins associés sont vulnérables aux troubles métaboliques, comme dans la rétinopathie diabétique (RD). La rupture de la barrière hémato-rétinienne à différents stades de la RD conduit à l’OMD, avec une extravasation de plasma et de protéines dans les espaces intra- et sous-rétiniens conduisant à un gonflement et à une perte de vision.

Le traitement standard actuel du DME comprend des anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) qui réduisent l’œdème maculaire et améliorent l’acuité visuelle. Cependant, la réponse thérapeutique reste sous-optimale chez la plupart des patients et l’efficacité diminue avec le temps. De plus, bien que les corticostéroïdes puissent réduire efficacement l’œdème, ils peuvent également augmenter la pression intraoculaire. La recherche sur des traitements alternatifs, plus sûrs, plus durables et modificateurs de la maladie contre l’EMD, pourrait bénéficier aux patients.

Étude: Ciblage thérapeutique de la sénescence cellulaire dans l’œdème maculaire diabétique : résultats d’études précliniques et de phase 1. Crédit photo : Anukool Manoton / Shutterstock

L’étude et les résultats

Dans la présente étude, les chercheurs ont vérifié comment les cellules sénescentes contribuent au DME. Premièrement, ils ont estimé la concentration de facteurs phénotypiques sécrétoires associés à la sénescence (SASP) prototypiques dans le corps vitré des patients atteints d’OMD. Cela a montré une augmentation des taux d’interleukine (IL) -6, d’IL-8 et d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 (PAI1) chez les patients atteints d’OMD par rapport aux témoins présentant une pathologie non vasculaire.

Vient ensuite l’expression de p16^ENCRE4A, un régulateur du cycle cellulaire associé à la sénescence, dans des coupes sagittales post-mortem de rétines de patients atteints d’OMD, par rapport à des rétines témoins non diabétiques de même âge et sexe. Augmenté p.16^ENCRE4A L’expression a été observée dans la rétine interne, les couches choroïdiennes et la membrane de Bruch dans les rétines atteintes de DME. page 16^ENCRE4A L’expression était limitée aux régions d’activité suspectée de la maladie.

Ensuite, les chercheurs ont examiné des ensembles de données de séquençage d’ARN en masse (RNA-seq) provenant de rétines de souris et de rats atteints de diabète induit par la streptozotocine (STZ). Les gènes de sénescence cellulaire et SASP étaient positivement corrélés chez les animaux traités au STZ par rapport aux témoins. Pour augmenter la résolution, ils ont examiné des ensembles de données d’ARN-seq (scRNA-seq) unicellulaires provenant de souris atteintes de diabète induit par STZ.

Les photorécepteurs à cônes, les cellules endothéliales (CE) et les cellules gliales de Müller étaient les populations les plus perturbées sur le plan transcriptionnel par rapport aux témoins non diabétiques. Le sous-regroupement des CE a donné trois sous-groupes distincts (EC1 – EC3). EC2 était prédominant dans la rétine des patients diabétiques et enrichi en gènes associés aux complications vasculaires du diabète, ainsi qu’en gènes impliqués dans la régulation de la sénescence cellulaire dans les CE et d’autres types de cellules.

D’autres expériences ont suggéré que le vieillissement des CE dans la rétine altère la fonction de barrière. Nous avons ensuite étudié si l’hyperglycémie pouvait déclencher des phénotypes sénescents dans le DME. Les CE microvasculaires rétiniennes humaines (HRMEC) ont été exposées à un milieu riche en D-glucose (HG) ou en antiomère de contrôle isosmotique (CTR). Après cinq semaines d’exposition à l’HG, la prolifération cellulaire globale a diminué de 25 % et les cellules présentant des marqueurs associés à la sénescence ont triplé par rapport au CTR.

Des protéines anti-apoptotiques telles que le lymphome à cellules B 2 (BCL2) et BCL-xL ont été induites dans les HRMEC traitées au HG. De plus, les chercheurs ont testé si le ciblage de BCL-xL pouvait améliorer la fonction barrière de la rétine des diabétiques. Huit et neuf semaines après le traitement par STZ, un inhibiteur à petite molécule, UBX1967, a été administré par voie intravitréenne à des souris diabétiques. En conséquence, les niveaux de protéines BCL-xL et PAI1 ont été considérablement réduits au cours de la 10e semaine de diabète.

Les niveaux de BCL2 dans la rétine sont restés inchangés, tandis que les niveaux de transcription des facteurs inflammatoires SASP ont été considérablement réduits. Notamment, le traitement par UBX1967 a réduit la perméabilité vasculaire rétinienne de 40 à 50 %. De plus, l’électrorétinographie scotopique à champ entier a montré que le traitement par UBX1967 améliorait la fonction rétinienne. En tant que candidat thérapeutique, les chercheurs ont développé UBX1325, un promédicament phosphate doté de propriétés sénolytiques.

Le ciblage BCL-xL a été confirmé pour UBX0601 (molécule active d’UBX1325) dans les HRMEC sénescentes. Les chercheurs ont découvert que l’initiation de l’apoptose par l’inhibition de BCL-xL nécessite la présence de cellules sénescentes. Aucune apoptose ne s’est produite avec l’inhibition de BCL-xL dans la rétine saine. UBX1325 a également réduit la perméabilité vasculaire rétinienne (40 à 50 %) dans le modèle STZ par rapport aux témoins traités avec le véhicule.

Ensuite, l’équipe a mené une étude de phase 1 sur l’innocuité et la tolérabilité de l’UBX1325 chez des patients atteints d’OMD avancé ou d’une maladie néovasculaire. dégénérescence maculaire liée à l’âge pour qui le traitement anti-VEGF n’apportait plus aucun bénéfice. L’injection intravitréenne d’UBX1325 a été bien tolérée, sans rapport d’inflammation. Cependant, certains événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) non liés à UBX1325 ont été observés.

Les TEAE étaient plus susceptibles d’être observés chez les patients recevant des doses plus élevées, considérées en fonction de leur maladie sous-jacente. Une première évaluation de l’innocuité a suggéré que l’UBX1325 pourrait passer à des essais cliniques ultérieurs. Les taux plasmatiques d’UBX1325 et d’UBX0601 étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification. Chez les patients DME, une seule injection a amélioré l’acuité visuelle. Des doses plus élevées d’UBX1325 ont réduit l’épaisseur du sous-champ central.

Conclusions

Pris ensemble, les résultats illustrent que l’élimination thérapeutique des cellules sénescentes pourrait conduire à des améliorations à long terme de la fonction visuelle chez les patients atteints d’OMD. L’administration intravitréenne de l’inhibiteur BCL-xL a éliminé les CE sénescentes, entraînant une réduction de l’inflammation locale et une amélioration de la fonction barrière, augmentant finalement la fonction visuelle. efficacité Les données suggèrent que les améliorations de la vision durent au moins six mois.