La maladie polykystique rénale autosomique dominante (PKRAD), la forme la plus courante de maladie polykystique rénale, peut entraîner une hypertrophie rénale et éventuellement une perte de fonction. La maladie touche plus de 12 millions de personnes dans le monde et de nombreux patients nécessitent une dialyse ou une transplantation rénale avant l’âge de 60 ans.
Des chercheurs du MIT et de la faculté de médecine de l’université de Yale ont découvert qu’un composé initialement développé comme traitement potentiel contre le cancer était prometteur pour le traitement de la PKD. Le médicament exploite la sensibilité des cellules des kystes rénaux au stress oxydatif – un état de déséquilibre entre les radicaux libres nocifs et les antioxydants bénéfiques.
Dans une étude utilisant deux modèles murins de la maladie, les chercheurs ont découvert que le médicament réduisait considérablement les kystes rénaux sans endommager les cellules rénales saines.
“Nous pensons vraiment que cela a le potentiel d’avoir un impact sur le domaine et de fournir un paradigme de traitement différent pour cette maladie importante”, déclare Bogdan Fedeles, chercheur scientifique et directeur de programme au Centre des sciences de la santé environnementale du MIT et auteur principal de l’étude, qui semble être la suivante. semaine dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.
John Essigmann, professeur William R. et Betsy P. Leitch de bio-ingénierie et de chimie au MIT ; Sorin Fedeles, directeur exécutif du Consortium sur les résultats de la maladie rénale polykystique et professeur adjoint (adjoint) à la faculté de médecine de l’Université de Yale ; et Stefan Somlo, professeur CNH Long de médecine et de génétique et chef de la néphrologie à la faculté de médecine de l’université de Yale, sont les auteurs principaux de l’article.
Cellules sous stress
La PKD progresse généralement lentement. La maladie est souvent diagnostiquée chez des patients âgés d’à peine 30 ans, mais n’entraîne généralement pas d’altération grave de la fonction rénale avant l’âge de 60 ans. Le seul médicament approuvé par la FDA pour traiter la maladie, le tolvaptan, ralentit la croissance des kystes mais entraîne des effets secondaires tels que des mictions fréquentes et d’éventuelles lésions hépatiques.
Le laboratoire d’Essigmann n’avait pas initialement pour objectif d’étudier la PKD ; La nouvelle étude est issue de travaux sur de nouveaux médicaments potentiels contre le cancer. Il y a près de 25 ans, le chercheur du MIT, Robert Croy, était également l’auteur du nouveau PNAS L’étude a développé des composés contenant un agent endommageant l’ADN connu sous le nom de moutarde à l’aniline, qui peut déclencher la mort cellulaire des cellules cancéreuses.
Au milieu des années 2000, Fedeles, alors étudiant diplômé dans le laboratoire d’Essigmann, avec Essigmann et Croy, ont découvert que ces composés non seulement endommageaient l’ADN, mais déclenchaient également un stress oxydatif en perturbant les mitochondries – les organelles qui génèrent de l’énergie pour les cellules.
Les cellules tumorales sont déjà soumises à un stress oxydatif en raison de leur métabolisme perturbé. Lorsqu’elles sont traitées avec ces composés, appelés composés 11bêta, la destruction supplémentaire contribue à tuer les cellules. Dans une étude publiée en 2011, Fedeles a rapporté que le traitement avec des composés 11bêta supprimait de manière significative la croissance des tumeurs de la prostate implantées chez la souris.
Une conversation avec son frère Sorin Fedeles, qui étudie la polykystose rénale, a amené le couple à émettre l’hypothèse que ces composés pourraient également être de bons candidats pour traiter les kystes rénaux. À cette époque, les recherches sur la PKD suggéraient que les cellules des kystes rénaux subissaient également un stress oxydatif dû à un métabolisme anormal similaire à celui des cellules cancéreuses.
“Nous parlions du mécanisme d’un bon médicament contre la maladie polykystique des reins et avions l’impression que les composés avec lesquels je travaillais pourraient réellement avoir un impact sur la PKD”, explique Bogdan Fedeles.
Les composés 11bêta agissent en interférant avec la capacité des mitochondries à produire de l’ATP (les molécules que les cellules utilisent pour stocker l’énergie) ainsi qu’un cofacteur appelé NADPH, qui peut agir comme un antioxydant pour aider les cellules à neutraliser les radicaux libres nocifs. Les cellules tumorales et les cellules des kystes rénaux ont tendance à produire des quantités accrues de radicaux libres en raison du stress oxydatif auquel elles sont exposées. Lorsque ces cellules sont traitées avec des composés 11bêta, le stress oxydatif supplémentaire, y compris une dégradation accrue du NADPH, provoque une surcharge des cellules.
« Un peu de stress oxydatif, c’est bien, mais les cellules kystiques ont un faible seuil de tolérance. Alors que les cellules normales survivent au traitement, les cellules kystiques meurent lorsqu’elles dépassent le seuil », explique Essigmann.
Kystes rétrécissants
En utilisant deux modèles de souris différents pour la PKD, les chercheurs ont montré que le 11bêta-dichlore peut réduire considérablement la taille des kystes rénaux et améliorer la fonction rénale.
Les chercheurs ont également synthétisé une version « désamorcée » du composé appelé 11bêta-dipropyle, qui n’a aucune capacité directe d’endommager l’ADN et pourrait être plus sûre pour une utilisation chez l’homme. Ils ont testé ce composé dans le modèle PKD à apparition précoce et ont constaté qu’il était tout aussi efficace que le 11bêta-dichlore.
Dans toutes les expériences, les cellules rénales saines ne semblent pas affectées par le traitement. En effet, les cellules saines peuvent résister à de légères augmentations du stress oxydatif, contrairement aux cellules malades, qui sont très sensibles à de nouvelles perturbations, expliquent les chercheurs. En plus de restaurer la fonction rénale, le traitement a également amélioré d’autres caractéristiques cliniques de la PKRAD ; Les biomarqueurs de l’inflammation tissulaire et de la fibrose ont été réduits chez les souris traitées par rapport aux témoins.
Les résultats suggèrent également que chez les patients, un traitement avec des composés 11bêta tous les quelques mois ou même une fois par an pourrait retarder considérablement la progression de la maladie, évitant ainsi le besoin de traitements antiprolifératifs continus et onéreux tels que le tolvaptan.
“Sur la base de ce que nous savons du paradigme de croissance des kystes, vous pourriez théoriquement traiter les patients sur une base pulsatile – une fois par an ou peut-être même moins fréquemment – et avoir un impact significatif sur le volume global et la fonction rénale”, explique Sorin Fedeles.
Les chercheurs espèrent maintenant mener d’autres tests avec le 11bêta-dipropyle et développer des moyens de le produire à plus grande échelle. Ils prévoient également d’explorer des composés apparentés qui pourraient être de bons candidats médicaments pour la PKD.
Parmi les autres auteurs du MIT qui ont contribué à ce travail figurent la chercheuse Nina Gubina, l’ancienne boursière postdoctorale Sakunchai Khumsubdee, l’ancienne boursière postdoctorale Denise Andrade, l’ancienne étudiante diplômée Sally S. Liu ’20 et l’étudiant coopératif Jake Campolo.
La recherche a été financée par la Fondation PKD, le Département américain de la Défense, les National Institutes of Health et l’Institut national des sciences de la santé environnementale par l’intermédiaire du Centre des sciences de la santé environnementale du MIT.