Le macrophage est l’un des habitants les plus importants du corps. Signifiant « gros mangeur » en grec, cette cellule immunitaire consomme et digère les éléments problématiques depuis les microbes et les cellules cancéreuses jusqu’à la poussière et les débris. Les macrophages sont particulièrement importants dans les poumons, où ils combattent les infections bactériennes et débarrassent les poumons de l’excès de surfactant, une couche riche en protéines et en lipides qui est essentielle au bon fonctionnement mais qui peut entraîner la formation de dépôts collants si rien n’est fait.

Dans une étude récente, des chercheurs de l’Université Rockefeller et d’autres institutions ont découvert une maladie génétique jamais documentée auparavant qui provoque un dysfonctionnement de ces cellules.

Les chercheurs ont fait leur découverte en établissant un lien inattendu entre un groupe sélectionné d’enfants malades. Au cours de leur vie, ces neuf enfants ont lutté contre des maladies graves telles que la protéinose alvéolaire pulmonaire (PAP), la maladie pulmonaire polykystique progressive et des infections bactériennes et virales récurrentes qui les ont laissés à bout de souffle dans des poumons souvent en proie à des kystes.

Mais les données génomiques ont montré que les enfants avaient un autre trait commun : l’absence d’un récepteur chimique qui déclenche l’action des macrophages alvéolaires. C’est la première fois que ce récepteur manquant, appelé CCR2, est associé à une maladie. Les chercheurs, dont Jean-Laurent Casanova de Rockefeller et Anna-Lena Neehus de l’Institut Imagine, ont récemment publié leurs résultats dans cellule.

L’étude a également révélé qu’il manquait aux enfants la moitié de leurs macrophages alvéolaires, situés dans les alvéoles des poumons.

« Il était surprenant de constater que CCR2 est si important pour le bon fonctionnement des macrophages alvéolaires », explique Casanova. « Lorsqu’il s’agit de défendre et de nettoyer les poumons, les personnes sans protection pulmonaire subissent des pertes doubles. »

Communication chimique

CCR2, plus communément appelé récepteur de chimiokine 2 à motif CC, réside à la surface des macrophages alvéolaires, un type de monocytes (ou globules blancs). Il répond à la présence d’un ligand chimique ou d’une molécule de liaison connue sous le nom de CCL-2, qui est également exprimé par les monocytes.

Le récepteur et le ligand travaillent ensemble pour recruter des macrophages sur le site de l’infection et maintenir des niveaux de surfactant appropriés ; Trop peu peut provoquer l’effondrement du tissu pulmonaire ; trop peut provoquer un rétrécissement des voies respiratoires.

Parmi ces cellules immunitaires, l’auteur principal Neehus du laboratoire Casanova de l’Institut Imagine à Paris a recherché des preuves de défauts génétiques susceptibles de modifier leur comportement. En parcourant les données génomiques de 15 000 patients dans une base de données, elle a trouvé deux sœurs algériennes, âgées de 13 et 10 ans, chez qui on avait diagnostiqué une PAP sévère, un syndrome dans lequel le surfactant s’accumule et les échanges gazeux dans les alvéoles sont entravés.

Environ 90 % des cas de PAP sont causés par des anticorps qui désactivent une protéine qui stimule la croissance des globules blancs qui combattent les infections. Cependant, les filles n’avaient pas d’auto-anticorps PAP. Au lieu de cela, ils n’avaient pas CCR2 – une mutation génétique nouvellement identifiée. Peut-être que sa déficience était liée à sa maladie pulmonaire, pensa Neehus.

« Cela semblait intéressant et prometteur », se souvient-elle.

Elle a rapidement trouvé sept autres enfants dans la cohorte qui présentaient la même mutation CCR2 et une maladie pulmonaire grave : deux autres paires de frères et sœurs et un trio de frères et sœurs. Ils venaient des États-Unis et d’Iran.

Capacité réduite

Pour étudier l’impact que la variante pourrait avoir sur les enfants, les chercheurs ont analysé les antécédents médicaux des enfants, des échantillons de tissus pulmonaires et des données génétiques.

Plusieurs informations importantes ont été acquises. « Tout d’abord, nous avons constaté que ces patients ne possèdent que la moitié du nombre normal de macrophages alvéolaires pulmonaires, ce qui explique les différents types de lésions qu’ils présentent dans tout le tissu pulmonaire », explique Casanova. Avec seulement la moitié d’un équipage, l’unité de nettoyage réduite ne pouvait pas gérer sa charge de travail, entraînant des lésions tissulaires.

Sinon, les macrophages étaient normaux, tout comme les autres cellules immunitaires des enfants.

Sans signalisation CCR2, les monocytes ne savent pas où ils sont nécessaires. Dans l’étude, l’analyse d’images en direct de monocytes provenant des poumons d’une fillette de 10 ans présentant un déficit en CCR2 a montré que les cellules erraient sans but, ne sachant pas où aller. (Voir GIF ci-dessus.) En revanche, l’imagerie en direct des monocytes d’un patient témoin sain les montre migrant dans la même direction, provoquée par le travail d’équipe de CCR2 et CCL-2.

Un héritage difficile

Ce manque de direction rend également les personnes présentant un déficit en CCR2 plus sensibles aux infections mycobactériennes, car les macrophages ne peuvent pas atteindre les amas de tissus où colonisent les mycobactéries et ainsi digérer les envahisseurs.

Cela a eu de graves conséquences pour trois des enfants de l’étude, qui ont développé des infections bactériennes après avoir été vaccinés avec une souche vivante atténuée. Mycobactérie bovis, un agent causal de la tuberculose. Leur système immunitaire était incapable de collecter une légion de macrophages au niveau du site de vaccination de l’épaule, entraînant une destruction des tissus ou des masses dures devant être retirées chirurgicalement, ou des infections des ganglions lymphatiques. (Tous les enfants ont été traités efficacement avec des antibiotiques.)

Les enfants ont hérité de cette carence de leurs parents – et pourtant, leurs parents étaient en bonne santé. « Chaque parent est porteur d’une copie pathologique du gène, et les deux parents ont transmis la copie affectée à leurs enfants », explique Neehus. « Les parents ne sont pas concernés car ils n’en ont qu’un exemplaire chacun, alors que les enfants en ont deux. »

Plusieurs enfants sont nés de mariages consanguins dans lesquels les parents sont apparentés. La progéniture de ces couples présente un risque plus élevé d’hériter de la mutation qui provoque la disparition de CCR2.

L’examen diagnostique

L’absence de CCR2 entraîne un autre effet : un excès de la chimiokine CCL-2. Le CCL-2 n’ayant pas de récepteur, il s’accumule dans le sang et le plasma. Ce résultat pourrait fournir un test de diagnostic pour le dépistage des patients atteints d’une maladie pulmonaire ou mycobactérienne inexpliquée ; La détection de niveaux élevés de CCL-2 pourrait apporter des éclaircissements sur les bases génétiques de la maladie.

Dans le cadre de recherches futures, Casanova et son équipe rechercheront dans leur base de données génomiques les patients présentant des mutations génétiques dans CCL-2 au lieu de son récepteur CCR2 afin de comprendre comment de telles erreurs peuvent influencer le développement de la maladie.

Neehus déclare : « Grâce à d’autres études de suivi, nous pourrons peut-être guérir les patients en corrigeant la mutation à l’aide de la thérapie génique. »



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