Stratégie innovante de bithérapie pour le traitement du cancer colorectal

Une combinaison de deux médicaments a permis de supprimer les tumeurs de manière non conventionnelle. Au lieu d’inhiber la division des cellules tumorales, comme c’est le cas avec les médicaments les plus couramment utilisés, la stratégie consistait à activer la signalisation oncogène de ces cellules à un point tel qu’elles étaient stressées. L’autre médicament a ensuite attaqué les cellules stressées. L’approche sera testée sur des patients atteints d’un cancer colorectal aux Pays-Bas plus tard cette année.

L’étude est rapportée dans un article publié dans Découverte du cancer. Le premier auteur est Matheus Henrique Dias, un Brésilien qui est actuellement chercheur postdoctoral senior à l’Institut néerlandais du cancer (NKI).

L’idée est née alors que Dias effectuait des recherches postdoctorales à l’Institut Butantan de São Paulo, au Brésil, et effectuait un stage à l’Université de Liverpool au Royaume-Uni. Le projet a été mené sous les auspices du Centre de recherche sur les toxines, la réponse immunitaire et la signalisation cellulaire (CeTICS), un centre de recherche, d’innovation et de diffusion (RIDC) financé par la FAPESP.

C’est alors que nous avons découvert qu’un gène appelé facteur de croissance des fibroblastes 2 (FGF2) inhibait la prolifération des cellules tumorales au lieu de la stimuler, comme c’était le cas des cellules saines. «C’était une surprise parce que c’était le contraire de ce qui était censé se produire.»

Matheus Henrique Dias, premier auteur de l’étude, chercheur postdoctoral, Institut Butantan, São Paulo

A cette époque, une étude avait été réalisée sur le rôle de FGF2 a été publié dans le magazine Oncologie moléculaire.

Dans ces derniers travaux, les chercheurs montrent que les cellules cancéreuses ne se multiplient pas moins parce qu’elles sont directement inhibées par un médicament, comme c’est le cas avec la chimiothérapie traditionnelle. Au contraire, l’un des médicaments utilisés dans cette stratégie déclenche une hyperactivation de la signalisation des cellules tumorales, ce qui stresse les cellules et les rend sensibles à certains médicaments pour les cellules dans cet état.

« Par analogie, imaginez que vous êtes dans une voiture très rapide et qu’au lieu de freiner pour l’arrêter, vous appuyez fort sur l’accélérateur jusqu’à ce que le moteur surchauffe. Et vous éteignez le système de refroidissement dès que le moteur devient très chaud », a déclaré Dias.

Double attaque

Un autre co-auteur de l’étude, Marcelo Santos da Silva, professeur à l’Institut de chimie soutenu par la FAPESP (IQ-USP) à l’Université de São Paulo, a mené des recherches en même temps que Dias en tant que chercheur postdoctoral à l’Institut Butantan et a développé un test pour quantifier le stress dans les cellules tumorales.

« Lorsque les cellules tumorales sont hyperactivées, elles répliquent l’ADN encore plus rapidement que d’habitude, mais leur ADN est endommagé car elles ne sont pas équipées pour se répliquer aussi rapidement. C’est ce qu’on appelle le stress réplicatif », a-t-il déclaré.

Regardez cette hyperactivation de FGF2 Comme il soumettait suffisamment de stress aux cellules pour inhiber leur prolifération, Dias a décidé de rechercher une molécule capable de déclencher ce processus. Le candidat le plus prometteur était le LB-100, qui fait actuellement l’objet d’essais cliniques pour confirmer qu’il sensibilise les tumeurs pulmonaires aux médicaments de chimiothérapie.

Pour attaquer les cellules stressées par les effets du LB-100, les chercheurs ont choisi des inhibiteurs de la protéine WEE1, précisément responsable de la réparation des dommages à l’ADN tumoral. Lorsque ce mécanisme ne fonctionne pas, les cellules tumorales se divisent avant que la réplication de l’ADN ne soit terminée et meurent en conséquence.

“La chose la plus intéressante est que les cellules cancéreuses désactivent les voies de signalisation oncogènes pour survivre à cette approche et se comportent ensuite comme des cellules saines”, a déclaré Dias.

Les expériences impliquaient des cellules tumorales colorectales prélevées sur des biopsies humaines et implantées chez des souris. Le traitement avec les deux médicaments a inhibé la croissance tumorale chez les animaux.

Compte tenu de son succès dans les modèles de cancer colorectal, les chercheurs ont ensuite testé la combinaison sur des lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique et de cholangiocarcinome (voie biliaire). Il s’agit de types de cancer plus rares et plus agressifs avec peu d’options de traitement. Les résultats étaient tout aussi prometteurs.

« Il s’agit d’un domaine de recherche en pleine croissance, avec de grandes entreprises investissant dans des activateurs de signaux et des start-ups créées pour développer ce type de médicaments. Dans les années à venir, certains seront commercialisés comme options de traitement du cancer. Nous espérons que l’un d’eux sera le nôtre », a déclaré Dias.

À l’USP, Silva prévoit d’appliquer le principe du traitement potentiel du cancer pour éliminer les parasites responsables des maladies tropicales négligées. Les protozoaires responsables de la maladie de Chagas et d’autres responsables de la leishmaniose se comportent de manière similaire aux cellules cancéreuses dans la mesure où ils prolifèrent très rapidement dans les cellules hôtes.

«Je propose d’utiliser un médicament qui stimule suffisamment la voie de signalisation de la prolifération chez les parasites pour provoquer le même type de dommages à l’ADN, puis d’administrer un autre médicament pour réparer l’ADN. Cela devrait éliminer le parasite sans nuire aux cellules hôtes », a déclaré Silva.