Les cellules nerveuses du cerveau ont besoin d’énormes quantités d’énergie pour survivre et maintenir leurs connexions afin de communiquer avec d’autres cellules nerveuses. Dans la maladie d’Alzheimer, la capacité à générer de l’énergie est altérée et les connexions entre les cellules nerveuses (appelées synapses) finissent par se rompre et s’atrophier, provoquant la disparition et l’échec de nouveaux souvenirs.
Une équipe de recherche Scripps rapporte dans la revue Science avancée le 18 janvier 2024 a désormais identifié les réactions énergétiques dans les cellules cérébrales qui conduisent à un dysfonctionnement et à une neurodégénérescence. En utilisant une petite molécule pour réparer le dysfonctionnement survenu dans les mitochondries – les principaux producteurs d’énergie de la cellule – les chercheurs ont montré que de nombreuses connexions neurone à neurone dans des modèles de cellules nerveuses dérivées de cellules souches humaines provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer pouvaient être restaurées avec succès. Ces résultats soulignent que l’amélioration du métabolisme mitochondrial pourrait constituer une cible thérapeutique prometteuse pour la maladie d’Alzheimer et les maladies associées.
“Nous avons pensé que si nous pouvions réparer l’activité métabolique dans les mitochondries, nous pourrions être en mesure de sauver la production d’énergie”, déclare l’auteur principal Stuart Lipton, MD, PhD, professeur doté de la Step Family Foundation et co-directeur du NeurodeGeneration New Medicines Center à Scripps. Neurologue chercheur et clinicien à La Jolla, Californie. “En utilisant des neurones humains provenant de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, la protection des niveaux d’énergie a été suffisante pour restaurer un grand nombre de connexions neuronales.”
Dans la nouvelle étude, Lipton et son équipe ont découvert un blocage des enzymes qui produisent de l’énergie en raison d’une liaison anormale des atomes d’azote (N) et d’oxygène (O) à un atome de soufre (S), qui se combinent tous pour créer un dysfonctionnement. Formulaire « SNO ». Enzyme. Cette réaction est appelée S-nitrosylation, et l’équipe a montré qu’une « tempête SNO » virtuelle de ces réactions s’est produite dans les neurones cérébraux de la maladie d’Alzheimer.
Lipton et ses collègues ont découvert pour la première fois le « tag SNO » sur les enzymes énergétiques en comparant les cerveaux humains (obtenus lors de l’autopsie de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer) avec ceux sans maladie cérébrale. Les chercheurs ont ensuite créé des neurones à partir de cellules souches prélevées sur des biopsies cutanées de personnes porteuses ou non de la mutation génétique à l’origine de la maladie d’Alzheimer. Ils ont ensuite calculé la production d’énergie cellulaire à l’aide d’une série de marqueurs métaboliques et d’un oxymètre et ont identifié des déficits uniques dans les neurones de la maladie d’Alzheimer par rapport aux témoins.
Les chercheurs ont découvert que le cycle de Krebs des neurones était perturbé – le processus cellulaire dans les mitochondries qui produit la majeure partie de la source d’énergie moléculaire cruciale du corps, l’ATP. L’équipe a identifié un goulot d’étranglement (ou un blocage) dans l’étape de formation d’une molécule clé : le succinate, qui contrôle une grande partie de la production ultérieure d’ATP. Dans l’étude, le goulot d’étranglement a inhibé la capacité des mitochondries à produire l’énergie nécessaire au maintien des neurones et de leurs nombreuses connexions.
Les chercheurs ont émis l’hypothèse que s’ils pouvaient fournir certaines des molécules de succinate manquantes, ils pourraient être en mesure de restaurer la production d’énergie, ce qui pourrait essentiellement relancer le cycle de Krebs mitochondrial bloqué. Parce que le succinate ne pénètre pas facilement dans les cellules, ils ont utilisé un analogue plus capable de traverser les membranes des cellules nerveuses. La stratégie a fonctionné : elle a réparé jusqu’aux trois quarts des synapses perdues tout en empêchant une détérioration supplémentaire.
“Le succinate n’est pas un composé que les gens peuvent prendre à titre thérapeutique aujourd’hui, mais c’est la preuve que vous pouvez relancer le cycle de Krebs”, explique Lipton. “La beauté de l’étude est que nous avons pu le montrer sur des neurones vivants provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais nous devons encore trouver un composé bien meilleur pour développer un médicament efficace pour les humains.”
Lipton a déjà développé des médicaments approuvés par la FDA pour la maladie d’Alzheimer, tels que Namenda®, et reconnaît que beaucoup plus de travail est nécessaire pour produire un médicament supplémentaire économe en énergie, à la fois sûr et efficace chez l’homme. Son laboratoire continuera à étudier le cycle de Krebs mitochondrial en tant que cible thérapeutique prometteuse dans l’espoir qu’il puisse restaurer la connectivité neuronale chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, stoppant ainsi la progression de la maladie et améliorant la fonction cognitive.
Outre Lipton, les auteurs de l’étude « Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-Nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer’s Disease Human Neurons » comprennent Alexander Andreyev, Nima Dolatabadi, Xu Zhang, Melissa Luevanos, Mayra Blanco et Christine Baal. , Ivan Putra et Tomohiro Nakamura de Scripps Research ; Hongmei Yang et Steven Tannenbaum du MIT ; et Paschalis-Thomas Doulias et Harry Ischiropoulos de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie.
Ce travail a été financé en partie par le financement des National Institutes of Health (R01 AG061845, R61 NS122098, RF1 NS123298, R35 AG071734, RF1 AG057409, R56 AG065372, R01 DA048882, DP1 DA041722 et R01 AG056259).