Une revue récente a présenté la sécurité, les implications cliniques et les défis des pharmacothérapies contre l’obésité basées sur des traitements hormonaux entéropancréatiques.
Cette revue est disponible dans Nature’s Journal international de l’obésité.
Étude: À quoi ressemble le pipeline des futurs médicaments anti-obésité ? Source de l’image : winnond/Shutterstock.com
Stratégies pour faire face à l’obésité
L’obésité est une maladie complexe, chronique et de plus en plus courante qui augmente le risque de nombreuses maladies, telles que : B. maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), diabète de type 2 (DT2), apnée obstructive du sommeil (AOS), maladies cardiovasculaires et arthrose. L’obésité résulte d’une adiposité excessive ou d’une accumulation anormale de graisse.
Plusieurs interventions liées au mode de vie associées à des changements alimentaires et comportementaux ont été développées pour traiter l’obésité.
Un défi courant avec les interventions basées sur le mode de vie est le maintien prolongé du poids. Après une perte de poids significative, les principales causes de prise de poids sont une augmentation de l’appétit, qui pourrait être médiée par une augmentation de la signalisation orexigène et une diminution de la signalisation anorexigène, ainsi qu’un taux métabolique au repos plus faible.
La chirurgie bariatrique entraîne une perte de poids significative et favorise le maintien du poids à long terme.
Cependant, de nombreuses personnes évitent cette stratégie de traitement de l’obésité en raison des complications postopératoires évidentes. Outre les interventions chirurgicales et les interventions basées sur le mode de vie, une gamme de pharmacothérapies a été développée pour traiter l’obésité.
Pipeline existant de pharmacothérapies pour le traitement de l’obésité
Un vaste pipeline de pharmacothérapies à base d’hormones entéropancréatiques est actuellement en cours de développement pour traiter l’obésité.
Étant donné que les hormones entéropancréatiques telles que le glucagon, l’amyline et le polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) jouent un rôle essentiel dans la régulation de l’appétit et de l’indice glycémique, elles sont utilisées pour développer des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1) (PR) efficace contre l’obésité et le DT2.
Le sémaglutide est un médicament GLP-1 RA approuvé en 2021 pour le traitement de l’obésité. Ce médicament favorise une perte de poids d’environ 17 % en réduisant l’appétit.
Une dose plus élevée de sémaglutide sous-cutané, 7,2 mg une fois par semaine, est actuellement évaluée dans un essai de phase 3 pour sa capacité à soulager l’obésité.
Le tirzépatide est la première hormone entéropancréatique composée du GLP-1 et du polypeptide insulinotrope glucose-dépendant (GIP) RA.
Sur la base des résultats de l’essai SURPASS, ce médicament a reçu l’approbation des autorités réglementaires mondiales pour le traitement du diabète.
L’Orforglipron est un PR non peptidique GLP-1 actuellement étudié pour le traitement de l’obésité et du diabète de type 2. Comparé au GLP-1 natif, l’orforglipron a montré un mécanisme d’action différent.
Notamment, ce médicament est conçu pour une administration orale, ce qui suggère qu’il a le potentiel de réduire les obstacles à l’acceptation. En plus de la perte de poids, le traitement par forglipron a également amélioré les facteurs de risque cardiométaboliques.
Le danuglipron est un autre RA GLP-1 non peptidique dépendant de la protéine G, conçu pour soutenir l’administration orale. Cet ingrédient actif est actuellement testé dans des essais de phase 2b pour son efficacité dans le traitement de l’obésité.
En plus de ces médicaments, d’autres pharmacothérapies non entéropancréatiques à base d’hormones, notamment le bimagrumab et le facteur de différenciation de croissance 15 (GDF-15), sont également en cours d’évaluation pour leur sécurité et leur efficacité.
Dans l’ensemble, les associations GLP-1/Glucagon RA favorisent une réduction plus importante de la graisse hépatique chez les personnes atteintes de MASLD.
Ce résultat pourrait être dû à un effet supérieur du glucagon sur l’oxydation des lipides hépatiques. Le GLP-1 RA seul peut réduire la graisse épicardique, tandis que 2,4 mg de sémaglutide réduisent considérablement l’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection préservée (HFpEF).
Défis actuels et perspectives d’avenir
Bien que les pharmacothérapies disponibles contre l’obésité soient efficaces, elles ne peuvent rivaliser avec la perte de poids obtenue par la chirurgie bariatrique.
De plus, l’hétérogénéité des réponses au traitement GLP-1 RA a été enregistrée. Par exemple, ce traitement a entraîné une perte de poids moindre chez les personnes atteintes de diabète de type 2 que chez les personnes non diabétiques.
Le GLP-1 RA étant un traitement injectable, de nombreuses personnes souffrant de phobie des aiguilles l’évitent. Le GLP-1 RA oral est actuellement en cours de développement pour améliorer le taux d’acceptation et les inconvénients du médicament existant pour le traitement de l’obésité.
La sécurité et Efficacité de L’efficacité de ce médicament chez les diabétiques et l’obésité, ainsi que ses effets sur les maladies cardiovasculaires, sont à l’étude.
À l’avenir, les effets cardioprotecteurs du sémaglutide seul ou en association avec d’autres hormones entéropancréatiques pour le traitement de l’obésité et du diabète de type 2 devront être étudiés.
La sécurité cardiovasculaire du tirzépatide par rapport au dulaglutide sera évaluée dans l’étude SURPASS-CVOT. L’étude SURMOUNT-MMO est menée pour déterminer les effets du GLP-1/GIP RA sur le traitement de l’obésité et la sécurité cardiovasculaire.
Les complications à long terme des nouvelles stratégies pharmacothérapeutiques pour le traitement de l’obésité, notamment le risque d’ostéoporose, de fractures et de carences en macro et micronutriments, doivent être évaluées pour mieux comprendre leur profil d’innocuité.
Dans les prochaines années, de nombreuses molécules plus anciennes conçues pour traiter l’obésité perdront leurs brevets.
Cela conduira au développement de nombreuses nouvelles formulations, qui pourraient avoir un impact positif sur les prix des médicaments. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer le rapport coût-efficacité et l’efficacité de nouveaux composés pour le maintien de la perte de poids à long terme.