Progerin accélère les modèles cellulaires pour un dépistage plus rapide des médicaments

La pathogenèse de la maladie d’Alzheimer (MA), l’une des principales causes de démence, reste floue. Une limitation notable des modèles de cellules actuels est qu’ils n’ont pas de capacité de vieillissement. in vitro Environnement.

La progérine est une protéine tronquée qui provoque le syndrome de progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS), une maladie qui provoque un vieillissement prématuré. Des recherches antérieures ont signalé des similitudes entre les cellules AD et HGPS.

Un récent Rapports scientifiques L’étude discute de l’influence de l’expression de la progérine sur les cellules progénitrices neurales hébergeant des mutations familiales de la maladie d’Alzheimer (FAD).

Étude: Développement d’un modèle cellulaire accéléré pour les changements précoces dans la maladie d’Alzheimer. Source de l’image : unoL / Shutterstock.com

arrière-plan

La lame centrale est constituée de lames de type A (A et C) et de lames de type B (B1 et B2). Les lamines de type A sont des produits du gène LMNA, tandis que les lamines de type B sont codées par LMNB13 et LMNB24.

La présence de progérine dans le noyau entraîne une régulation négative de la lamine B1, une distorsion de la morphologie nucléaire et finalement l’apoptose. Ceci est similaire aux phénotypes observés dans le modèle AD.

La MA peut être classée en FAD, qui commence avant 65 ans, ou en MA sporadique (TAS), qui survient généralement après 65 ans. Les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), composés de protéine tau, et les plaques séniles composées de β-amyloïde (Aβ) sont des caractéristiques de la MA.

Lorsqu’il s’agit de formation de plaque, l’âge est un facteur important ; Cependant, les mécanismes exacts responsables de ces agrégations de protéines n’ont pas encore été entièrement étudiés. Néanmoins, certaines études suggèrent un rôle possible de la lame nucléaire dans la MA.

À propos de l’étude

L’étude actuelle a modifié un modèle cellulaire bien connu de la MA pour déterminer si l’expression de la progérine pourrait accélérer le développement des phénotypes de la MA.

À cette fin, des cellules progénitrices neurales humaines (hNPC) ont été extraites de la région ventrale du mésencéphale du cerveau fœtal humain. Pour l’empaquetage et la transduction des lentivirus, les cellules HEK293T ont été co-transfectées avec deux vecteurs d’empaquetage de virus et des plasmides lentiviraux.

L’ARN génomique total a ensuite été extrait et un test quantitatif de réaction en chaîne par polymérase (PCR) a été réalisé. Pour déterminer la longueur moyenne des télomères, des échantillons d’ADN ont été extraits de cellules ReN. Divers tests ont été réalisés pour examiner le cycle cellulaire, la mort cellulaire et le stress oxydatif.

Principales conclusions

Une surexpression de la lamine A a été observée dans les cellules ReN, entraînant un stress oxydatif plus élevé, une réactivation du cycle cellulaire et la mort cellulaire ; Cependant, la progérine a augmenté ces phénotypes. Ces résultats reflètent le rôle possible de la lamine A dans la pathologie de la MA.

Ces observations suggèrent que l’expression de la progérine ou de la lamine A pourrait conduire au vieillissement et ainsi augmenter le risque de développement de maladies. Plus précisément, l’expression de la progérine a accéléré le développement des phénotypes de la maladie d’Alzheimer de huit à 16 semaines à trois à quatre semaines.

Lorsque les mutations FAD étaient combinées à l’expression ectopique de progérine, des accumulations d’Aβ, la mort cellulaire et une phosphorylation plus élevée de tau ont été observées. Des changements significatifs dans le cycle cellulaire pourraient ne pas être possibles en exprimant des mutations FAD pendant quatre semaines, car la MA se manifeste tardivement. Cela motive l’utilisation de progérine pour limiter la progression de la MA.

Dans la plupart des cas, les cellules contenant uniquement des mutations FAD ne présentent pas de vieillissement. Ces cellules peuvent éliminer les protéines toxiques car leur mécanique cellulaire reste inchangée ; Or, la progérine entraîne une sénescence des cellules, ce qui perturbe l’équilibre du nucléosquelette.

Ceci est crucial car cela fournit un microenvironnement vieilli aux cellules voisines. Cela rend les cellules voisines plus vulnérables et peuvent éventuellement mourir.

La progérine conduit à la sécrétion de facteurs de sécrétion associés à la sénescence (SAPS), qui influencent les cellules voisines et contribuent à la création d’un environnement de culture cellulaire vieilli. Par conséquent, l’introduction de progérine agit dans les deux cellules de manière non autonome et autonome, ce qui accélère la neurodégénérescence en induisant le processus de vieillissement.

Le modèle actuel était basé sur le modèle de cellules AD tridimensionnel (3D) et était plus efficace que les modèles animaux qui prenaient beaucoup de temps. Ce modèle était également associé à une manifestation plus rapide de la formation de fibrilles et d’une phosphorylation supérieure de la protéine Tau.

En plus des cultures 3D, ce système peut également être utilisé dans des cultures 2D, ce qui pourrait constituer une plateforme plus pratique pour étudier les mécanismes de la MA et le dépistage des médicaments. Les recherches futures devraient prendre en compte différents groupes et comparer leurs profils protéomiques et transcriptomiques, ce qui aiderait à analyser de nouvelles voies dans la pathologie de la MA et à détecter les premiers biomarqueurs de la maladie.

Conclusions

La présente étude a démontré une association entre la lamine A et la pathologie de la MA. L’induction de l’expression de la progérine dans les cellules mutantes FAD pourrait créer un environnement vieillissant et développer par la suite de fortes caractéristiques de la MA en peu de temps. Un avantage notable de l’approche actuelle est que le vieillissement induit par la progérine peut être utilisé pour modéliser d’autres maladies à apparition tardive.