Entre 24 et 50 millions d’Américains souffrent d’une maladie auto-immune, une maladie dans laquelle le système immunitaire attaque nos propres tissus. Près de quatre personnes sur cinq sont des femmes.

La polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques et la sclérodermie sont des exemples de maladies auto-immunes caractérisées par un rapport femmes-hommes déséquilibré. Le rapport pour le lupus est de 9 pour 1 ; Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren, le rapport est de 19 contre 1.

Les scientifiques de Stanford Medicine et leurs collègues ont attribué cette disparité au trait le plus fondamental qui distingue les mammifères biologiques femelles des mâles, ouvrant potentiellement la voie à une meilleure façon de prédire les maladies auto-immunes avant qu’elles ne surviennent.

« En tant que médecin praticien, je vois beaucoup de patients atteints de lupus et de sclérodermie parce que ces maladies auto-immunes se manifestent au niveau de la peau », a déclaré Howard Chang, MD, PhD, professeur de dermatologie et de génétique et chercheur au Howard Hughes Medical Institute. « La grande majorité de ces patients sont des femmes. »

Chang, professeur de recherche sur le cancer Virginia et DK Ludwig et directeur du programme de médecine de l’ARN, est l’auteur principal de l’étude, qui sera publiée le 1er février. cellule. L’auteur principal est Diana Dou, Ph.D., chercheuse fondamentale en vie.

Le silence du deuxième X

Les femmes ont trop de bonnes choses : c’est ce qu’on appelle le chromosome X.

Dans le règne des mammifères, le sexe biologique est déterminé par la présence de deux chromosomes X dans chaque cellule femelle. Les cellules mâles ne contiennent qu’un seul chromosome X associé à un chromosome beaucoup plus court, le chromosome Y.

Le chromosome Y court ne contient qu’une poignée de gènes actifs. Il est tout à fait possible de vivre pleinement sans chromosome Y. En fait, plus de la moitié des habitants de la planète – les femmes – n’ont pas de chromosomes Y et vont bien. Mais aucune cellule de mammifère, mâle ou femelle, ne peut survivre sans au moins une copie du chromosome X, qui contient plusieurs centaines de gènes actifs spécifiques aux protéines.

Néanmoins, avec deux chromosomes X, il existe un risque que, dans chaque cellule femelle, la quantité des innombrables protéines spécifiées par le chromosome X soit deux fois supérieure. Une surproduction aussi massive de tant de protéines serait fatale.

La nature a développé une solution de contournement intelligente, quoique compliquée, appelée inactivation du chromosome X. Au début de l’embryogenèse, chaque cellule du mammifère femelle qui en résulte prend la décision indépendante de désactiver l’activité de l’un ou l’autre de ses deux chromosomes X. Une fois cette décision prise, elle est transmise à la progéniture de ces cellules dans le fœtus en développement. De cette manière, la même quantité de chaque protéine spécifique du chromosome X est produite dans une cellule femelle comme dans une cellule mâle.

Comme l’ont découvert les chercheurs, l’inactivation du chromosome X peut conduire à des maladies auto-immunes, mais d’autres facteurs peuvent également provoquer ces troubles – c’est pourquoi les hommes les développent parfois.

Le grand égaliseur

L’inactivation du chromosome X est obtenue grâce à une molécule appelée Xist. Le gène Xist est présent sur tous les chromosomes X, y compris le seul que possèdent les cellules mâles. Mais Xist lui-même n’est produit que lorsque le

Xist est constitué d’ARN, une substance mieux connue comme simple messager qui transmet les instructions des gènes pour fabriquer des protéines aux machines intracellulaires qui les fabriquent. Mais l’ARN peut faire bien plus que simplement transporter des informations génétiques. Il existe autant de types différents de molécules d’ARN dites longues non codantes (ARNlnc) – de longues séquences d’ARN qui ne contiennent aucune instruction pour fabriquer des protéines – que de molécules d’ARN codant pour des protéines. Ces molécules d’ARNnc peuvent se déposer sur des sections de chromosomes et modifier la probabilité que la machinerie cellulaire censée lire les gènes à ces endroits le fasse.

Xist, un type d’ARNnc, est beaucoup plus long que la plupart. Xist recouvre de longues sections de l’un des deux chromosomes X d’une cellule de mammifère femelle – mais un seul à la fois – réduisant ainsi la production de ce chromosome à zéro ou presque. L’autre chromosome X, laissé intact, émet juste assez d’instructions codées en ARN pour maintenir le fonctionnement de la cellule.

Mais l’implantation de Xist dans des complexes supplémentaires peut déclencher une forte réponse immunitaire, ont appris Chang et ses collègues.

En 2015, le groupe de Chang a identifié près de 100 protéines liées soit à Xist, soit à ces protéines, permettant collectivement à cette molécule de s’ancrer le long des régions spécifiant les gènes du chromosome X.

Lorsque Chang a examiné cette « liste de pièces » de Xist, il a découvert que de nombreuses protéines coopérantes de Xist sont connues pour être liées à des maladies auto-immunes. Les complexes ARN-protéine-ADN qui se forment lors de l’inactivation du chromosome X pourraient-ils déclencher les taux notoirement élevés d’auto-immunité chez les femmes par rapport aux hommes ? Cette question a été à l’origine de la nouvelle étude.

Et si les hommes faisaient Xist ?

Pour exclure d’éventuelles causes concurrentes telles qu’une action hormonale féminine ou une production défectueuse de protéines par le deuxième chromosome X, soi-disant silencieux, les chercheurs ont lancé la balle Xist dans le champ masculin. Ils ont cousu le gène Xist dans les génomes de deux souches différentes de souris mâles de laboratoire. Une souche est très sensible aux symptômes auto-immuns qui imitent le lupus, les femmes étant plus sensibles que les hommes. L’autre y résiste.

Le gène Xist inséré avait été modifié de deux manières. Il pouvait être activé ou désactivé par des moyens chimiques, pompant du Xist uniquement lorsque les scientifiques le souhaitaient. Le gène Xist a également été légèrement modifié afin que son produit ARN ne fasse plus taire les gènes du chromosome de souris mâle dans lequel il était cousu.

La simple insertion de ce gène Xist modifié n’a eu aucun effet notable sur les souris. Mais le Xist produit à partir du gène inséré, une fois activé, formait toujours des complexes caractéristiques avec presque toutes les protéines précédemment trouvées pour travailler en étroite collaboration avec Xist.

Les scientifiques pourraient maintenant se demander : une souris mâle issue de la bio-ingénierie conçue pour produire du Xist est-elle plus susceptible à l’auto-immunité qu’une souris mâle normale qui ne le produit jamais, ou qu’un mâle chez lequel le gène n’a pas été activé ?

En injectant un irritant connu pour déclencher une maladie auto-immune de type lupus chez la souche de souris sensible, les chercheurs ont pu comparer son effet sur les mâles produisant du Xist avec l’effet sur les mâles normaux qui n’en produisaient pas.

Chez ces souris sensibles, les mâles porteurs du

Le manque d’auto-immunité chez certaines souris femelles ou mâles activées par Xist de la souche sensible a montré que l’activation de la boule d’auto-immunité n’est pas la seule à rouler.

Dans la souche auto-immune résistante, l’activation de This suggère que non seulement l’activation de Xist mais également un bagage génétique approprié sont nécessaires au développement de l’auto-immunité.

Ces limitations de l’auto-immunité sont heureuses car si elles n’existaient pas, toutes les femmes pourraient être plus susceptibles de développer une immunité, a noté Chang.

Vers un meilleur panel de dépistage de l’auto-immunité

L’apparition d’auto-anticorps est une étape précoce dans le développement de l’auto-immunité : des anticorps dirigés contre nos propres tissus ou produits cellulaires. Les auto-anticorps dirigés contre le contenu des noyaux cellulaires sont appelés anticorps antinucléaires. Un examen attentif d’échantillons de sang provenant d’environ 100 patients atteints d’auto-immunité a révélé la présence d’auto-anticorps contre de nombreux complexes associés à Xist. Certains de ces auto-anticorps étaient spécifiques à une maladie auto-immune ou à une autre, ce qui suggère leur utilité potentielle dans l’identification de certaines maladies auto-immunes émergentes avant l’apparition des symptômes. Les auto-anticorps dirigés contre d’autres protéines associées à Xist couvraient plusieurs maladies, les qualifiant de marqueurs communs possibles de l’auto-immunité.

« Chaque cellule du corps d’une femme produit du Xist », a déclaré Chang. « Mais pendant plusieurs décennies, nous avons utilisé une lignée cellulaire mâle comme étalon de référence. Cette lignée cellulaire mâle n’a pas produit de complexes Xist ou Xist/protéine/ADN, et d’autres cellules n’ont pas non plus été utilisées pour le test depuis. Donc tous. » Les anticorps du complexe anti-Xist d’un patient – ​​une cause majeure de susceptibilité auto-immune chez les femmes – restent invisibles.

Chercheurs de la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins ; l’Institut royal de technologie KTH de Stockholm ; et l’École polytechnique fédérale de Zurich ont participé aux travaux.

L’étude a été financée par les National Institutes of Health (subventions T32AR007422, K99/R00 et T32AR050942), la Scleroderma Research Foundation et le Howard Hughes Medical Institute.



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