Une équipe de recherche multidisciplinaire a développé une plateforme de découverte pour étudier la fonction des gènes impliqués dans le métabolisme. la somme de toutes les réactions chimiques nécessaires au maintien de la vie.

Les chercheurs ont utilisé la nouvelle plateforme appelée GeneMAP (Gene-Metabolite Association Prediction) pour identifier un gène nécessaire au transport mitochondrial de la choline. La ressource et les résultats qui en découlent ont été publiés dans la revue le 8 juillet Génétique naturelle.

Nous voulions mieux comprendre une question fondamentale : « Comment la variation génétique détermine-t-elle notre « individualité chimique » ? les différences héritées qui nous rendent biochimiquement uniques ?


Eric Gamazon, PhD, professeur agrégé de médecine à la Division de médecine génétique du centre médical de l’Université Vanderbilt

Gamazon est l’auteur principal et correspondant de l’étude avec Kivanç Birsoy, PhD, de l’Université Rockefeller.

Les réactions métaboliques jouent un rôle essentiel dans l’absorption des nutriments, la production d’énergie, l’élimination des déchets et la synthèse des éléments constitutifs cellulaires, notamment les protéines, les lipides et les acides nucléiques. Environ 20 % des gènes codant pour les protéines sont dédiés au métabolisme, y compris les gènes qui codent pour les transporteurs de petites molécules et les enzymes, a déclaré Gamazon.

Les anomalies des fonctions métaboliques sont associées à un certain nombre de maladies, notamment les maladies neurodégénératives et le cancer.

« Malgré des décennies de recherche, de nombreux gènes métaboliques manquent encore de substrats moléculaires connus. Le défi est en partie dû à l’énorme diversité structurelle et fonctionnelle des protéines », a déclaré Gamazon.

Découvrez les fonctions des transporteurs et enzymes « orphelins » – ; Protéines avec substrats inconnus – ; Les chercheurs ont développé la plateforme de découverte GeneMAP. À l’aide d’ensembles de données provenant de deux études indépendantes d’association à grande échelle du métabolome humain à l’échelle du génome et du transcriptome, ils ont démontré avec une validation in silico que GeneMAP peut identifier les associations gène-métabolite connues et en découvrir de nouvelles. En outre, ils ont montré que les réseaux métaboliques dérivés de GeneMAP peuvent être utilisés pour déduire l’identité biochimique de métabolites non caractérisés.

Pour valider expérimentalement de nouvelles associations gène-métabolite, les chercheurs ont sélectionné leur principale découverte (SLC25A48-choline) et mené des études biochimiques in vitro. SLC25A48 est un transporteur mitochondrial sans substrat de transport défini. La choline est un nutriment essentiel utilisé dans de nombreuses réactions métaboliques et dans la synthèse des lipides des membranes cellulaires.

Les chercheurs ont montré que SLC25A48 est un déterminant génétique des taux plasmatiques de choline. Ils ont également mené des tests d’absorption de choline mitochondriale radioactive et des expériences de suivi des isotopes pour montrer que la perte de SLC25A48 altère le transport de choline mitochondriale et la synthèse de la bétaïne, métabolite en aval de la choline.

Ils ont également examiné l’impact de la relation entre SLC25A48 et la choline sur le phénomène médical humain (symptômes, caractéristiques et maladies répertoriés dans les dossiers de santé électroniques) à l’aide de grandes biobanques (UK Biobank et BioVU). Ils ont identifié huit associations de maladies.

“Ce qui est passionnant dans cette étude, c’est son interdisciplinarité – combinant la génomique et le métabolisme pour identifier un transporteur de choline mitochondrial recherché depuis longtemps”, a déclaré Gamazon. « Nous pensons que, compte tenu des études approfondies de validation in silico sur des ensembles de données indépendants et des études expérimentales de validation de principe, notre approche peut aider à identifier les substrats d’un large éventail d’enzymes et de transporteurs et à « désorpheliner » ces protéines métaboliques.

Birsoy est professeur agrégé Chapman-Perelman, chef du laboratoire de régulation métabolique et de génétique de l’Université Rockefeller et boursier Searle et Pew-Stewart. Les co-auteurs de l’étude comprennent Artem Khan, Gokhan Unlu, PhD (qui a terminé son doctorat à Vanderbilt), Yuyang Liu, Ece Kilic et Timothy Kenny, PhD, à Rockefeller, et Phillip Lin à VUMC.

La recherche a été financée par les National Institutes of Health (subventions F99CA284249, F32DK127836, R01DK123323, R01HG011138, R01GM140287, R56AG068026, U24OD035523, R35HG010718), la bourse de doctorat du Fonds Boehringer Ingelheim et Damon Run. à la Fondation de recherche sur le cancer.

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Référence du magazine :

Khan, A., et coll. (2024). La plateforme de découverte de la fonction des gènes métaboliques GeneMAP identifie SLC25A48 comme étant nécessaire à l’importation de choline mitochondriale. Génétique naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41588-024-01827-2.



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