Dans une revue récemment publiée dans le pharmacie, Un groupe d’auteurs a étudié la conception, la synthèse et le mécanisme d’action du paxlovid, une association médicamenteuse d’inhibiteurs de protéase (IP) pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Étude: La conception, la synthèse et le mécanisme d’action du Paxlovid, une association de médicaments inhibiteurs de protéase pour le traitement du COVID-19. Source de l’image : Tobias Arhelger/Shutterstock.com
arrière-plan
La pandémie de COVID-19 provoquée par le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère a posé des défis importants aux systèmes de santé mondiaux et à la science médicale.
En réponse, des chercheurs du monde entier ont développé des vaccins dotés de mécanismes innovants et de petites molécules antivirales ciblant les protéines virales clés.
Parmi ceux-ci, le PaxlovidTM, un mélange d’IP nirmatrelvir et ritonavir, se démarque par son efficacité dans le traitement de la COVID-19.
Le nirmatrelvir inhibe la principale protéase du SRAS-CoV-2, essentielle à la réplication virale, tandis que le ritonavir augmente l’efficacité du nirmatrelvir en inhibant le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), une enzyme que le nirmatrelvir dégraderait autrement rapidement.
Malgré le succès de l’association nirmatrelvir-ritonavir, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour développer d’autres inhibiteurs majeurs de protéase (MPro) qui garantissent une efficacité durable contre le COVID-19.
Les IP comme antiviraux contre le virus de l’hépatite C (VHC) et le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
Médicaments IP contre les infections par le VHC et le VIH
Les IP jouent un rôle crucial dans le traitement des infections par le VHC et le VIH. Le VHC, un petit virus de l’acide ribonucléique (virus à ARN) qui provoque une maladie du foie, est ciblé par des IP tels que l’asunaporevir, le télaprévir et le bocéprévir, en mettant l’accent sur la sérine protéase non structurale (NS) 3/4A.
Ces inhibiteurs sont des peptidomimétiques qui contiennent des liaisons peptidiques et un groupe « ogive » qui se lie de manière covalente mais réversible au site actif de l’enzyme.
Les IP du VIH ciblent le virus L’acide aspartique Protéase essentielle à la réplication du virus. Ils sont utilisés dans le traitement antirétroviral et transforment le VIH de mortel en chronique.
Développement et mécanisme d’action du nirmatrelvir
Nirmatrelvir, développé à partir du précédent PI SARS-CoV-1 de Pfizer .. PF-00835231, a rencontré des problèmes d’absorption orale.
Des modifications telles que le changement de l’ogive et le remplacement de divers composants moléculaires ont augmenté son affinité de liaison et son activité antivirale, conduisant finalement au nirmatrelvir avec une ogive en nitrile, améliorant ainsi la solubilité et la synthèse.
Malgré différentes ogives, il est important pour le traitement du COVID-19 en raison de sa similitude structurelle avec le bocéprévir et de son rôle d’inhibiteur covalent du SRAS-CoV-2 Mpro.
Synthèse du nirmatrelvir
La synthèse du nirmatrelvir implique le couplage de l’élément constitutif P1 et du dipeptide P2-P3, l’étape finale étant la formation de l’ogive nitrile.
Le processus commence par des dérivés d’acides aminés protégés et se poursuit par des étapes telles que la déprotection de Boc, le clivage des esters et la formation de dipeptides.
La synthèse délivre du nirmatrelvir avec une grande efficacité et introduit une nouvelle approche impliquant une réaction de type Ugi à trois composants pour une diastéréosélectivité plus élevée.
Étude de synthèse et de relation structure-activité (SAR) d’analogues du nirmatrelvir
Les recherches menées par Chia et ses collègues ont conduit à la synthèse d’analogues du nirmatrelvir avec différentes proportions de P1′ et ont examiné le rôle de l’ogive dans l’activité antivirale.
Ces études ont montré divers degrés d’efficacité en matière d’inhibition de la protéase et d’activité antivirale, certains dérivés présentant des effets similaires ou supérieurs à ceux du nirmatrelvir. Cependant, les défis liés à la pénétration cellulaire et à la spécificité contre le SRAS-CoV-2 ont limité l’application plus large de ces analogues.
Nouveaux inhibiteurs covalents et non covalents du SARS-CoV-2 Mpro
Les développements récents des inhibiteurs du SRAS-CoV-2 Mpro ont introduit des inhibiteurs peptidomimétiques et non peptidomimétiques.
Il s’agit notamment d’ogives telles que des anneaux époxy et des groupes fluorométhyle, qui fournissent des mécanismes alternatifs de liaison covalente à l’enzyme.
Les inhibiteurs non covalents tels que l’ensitrelvir présentent une réactivité plus faible mais une meilleure sélectivité en raison de leur nature d’interaction secondaire. Ces développements représentent des étapes cruciales dans la diversification des options thérapeutiques contre le COVID-19 et ses souches évolutives.
Le ritonavir comme activateur pharmacocinétique
Structure, activité et interactions du ritonavir
Le ritonavir était à l’origine un inhibiteur de la protéase du VIH et est connu pour son efficacité à faibles doses (~ 100 mg) pour inhiber l’enzyme CYP3A4, un élément essentiel du métabolisme des médicaments.
Bien que des doses élevées de ritonavir soient mal tolérées, son efficacité est évidente à faibles doses dans des thérapies combinées avec d’autres inhibiteurs de la protéase du VIH, prolongeant leur demi-vie et réduisant ainsi les doses requises.
Cette utilisation unique du ritonavir a été étudiée dans les premiers traitements contre le COVID-19. Cependant, son utilisation comporte un risque d’interactions médicamenteuses importantes, en particulier avec les médicaments métabolisés par le CYP3A4, entraînant des concentrations potentiellement toxiques.
De plus, l’effet du ritonavir sur d’autres enzymes et protéines de transport est noté, mais est de moindre importance dans le traitement au paxlovid.
Synthèse du ritonavir
La synthèse du ritonavir, développée aux laboratoires Abbott, implique des processus chimiques complexes qui combinent des éléments constitutifs d’amine chirale et d’acide carboxylique.
La synthèse commence par une réaction de cyclocondensation entre le thioformamide et le 2-chloroacétate d’éthyle, suivie d’une série d’étapes conduisant à la formation de ritonavir.
Ce processus compliqué implique divers intermédiaires et réactions chimiques, notamment la triéthylamine et la 4-diméthylaminopyridine, soulignant la complexité requise dans la synthèse pharmaceutique.
La production de ritonavir démontre l’ingénierie chimique complexe requise pour développer des agents pharmaceutiques efficaces.
Paxlovid – application et activité contre les variantes mutées
Paxlovid, une association de nirmatrelvir et de ritonavir, a montré une efficacité significative dans la réduction des hospitalisations et de la mortalité associées au COVID-19.
Bien qu’il ait reçu une approbation d’urgence dans diverses régions, son efficacité contre les souches émergentes et les variantes mutantes est constamment révisée.
Le paysage évolutif des mutations du SRAS-CoV-2 nécessite une surveillance continue pour garantir la survie Efficacité de Des traitements comme Paxlovid.