Une étude a identifié un complexe protéique activé par des défauts du spliceosome, les ciseaux moléculaires qui traitent l’information génétique. Les recherches futures pourraient conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les maladies causées par un épissage défectueux.

Le matériel génétique sous forme d’ADN contient les informations cruciales pour le bon fonctionnement de chaque cellule humaine et animale. À partir de cette banque d’informations, l’ARN est généré, un produit intermédiaire entre l’ADN et la protéine, l’unité fonctionnelle de la cellule. L’information génétique doit être adaptée à des fonctions cellulaires spécifiques. Les informations inutiles (introns) sont supprimées de l’ARN et les composants importants pour les protéines (exons) sont conservés. Une équipe de recherche dirigée par le professeur Dr. Mirka Uhlirova du pôle d’excellence CECAD pour la recherche sur le vieillissement de l’université de Cologne a découvert que lorsque le traitement de ces informations ne fonctionne plus correctement, un complexe protéique (hétérodimère C/EBP) est activé et dirige la cellule vers un état de repos. , appelée sénescence cellulaire. Les résultats ont été publiés sous le titre « Xrp1 contrôle le programme de réponse au stress sur le dysfonctionnement des spliceosomes ». Recherche sur les acides nucléiques.

Tous les eucaryotes (c’est-à-dire les organismes dont l’ADN est enfermé dans le noyau cellulaire) possèdent un spliceosome. Il s’agit d’une machine qui effectue un « épissage », c’est-à-dire retirer les introns et joindre les exons ensemble pour former l’ARN messager (ARNm). Les dysfonctionnements du spliceosome entraînent des maladies appelées spliceosomopathies, qui peuvent affecter de nombreux tissus différents. Ils peuvent se manifester par une dégénérescence rétinienne ou par un syndrome myélodysplasique, un groupe de maladies de la moelle osseuse qui affectent le sang.

Dans l’étude, le laboratoire Uhlirova a utilisé l’organisme modèle Drosophila melanogaster, une mouche des fruits, pour étudier comment les cellules d’un organisme en développement réagissent aux dysfonctionnements des spliceosomes. Les scientifiques ont utilisé une combinaison de génomique et de génétique fonctionnelle pour déterminer les rôles de gènes individuels et les interactions entre eux. L’étude a montré que les cellules souffrant d’un snRNP spliceosomal U5 défectueux (petite particule ribonucléoprotéique nucléaire U5) activent une réponse de signalisation de stress et des comportements cellulaires caractéristiques de la sénescence cellulaire. Le programme de sénescence modifie les fonctions cruciales des cellules. Il empêche la division cellulaire et stimule en même temps leur sécrétion. La sénescence est déclenchée pour préserver les cellules endommagées car leur élimination immédiate ferait plus de mal que de bien. Cependant, l’accumulation de cellules vieillissantes peut avoir des effets négatifs sur un tissu et sur l’organisme tout entier. Ces cellules sont donc finalement éliminées.

L’équipe d’Uhlirova a identifié le complexe protéique hétérodimère C/EBP Xrp1/Irbp18 comme étant le moteur clé du programme de réponse au stress provoqué par un épissage défectueux. La régulation positive de Xrp1/Irbp18 dans les cellules endommagées a entraîné une production accrue de protéines et induit un état de type sénescence. « La sénescence est une arme à double tranchant », a déclaré Uhlirova. Un avantage des cellules sénescentes est qu’elles ne sont pas toutes éliminées en même temps par la mort cellulaire, préservant ainsi l’intégrité du tissu. Après tout, mieux vaut avoir des tissus partiellement intacts que pas du tout. Cependant, à long terme, ces cellules posent problème car leur accumulation favorise les maladies et le vieillissement.

« Un spliceosome fonctionnel est une condition préalable à la santé des cellules, des tissus et de l’organisme tout entier », a-t-elle conclu. « Des études supplémentaires sur le programme de signalisation du stress que nous avons identifié seront importantes pour mieux déchiffrer les réponses complexes déclenchées par des défauts dans la machinerie essentielle qui contrôle l’expression des gènes – et comment nous pouvons les influencer.  » Les résultats pourraient être utilisés à l’avenir. le développement d’approches thérapeutiques pour traiter les maladies causées par un dysfonctionnement des spliceosomes.



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