Dans une revue récemment publiée dans Thérapie génique, Un groupe d’auteurs a examiné les progrès et les obstacles actuels dans la thérapie génique pour les troubles sanguins congénitaux et les tumeurs malignes à l’aide de récepteurs d’antigènes chimériques (CAR).Cellules Tet diverses maladies traitées avec des vecteurs de virus adéno-associés (AAV) in vivo, abordant les thérapies transformatrices et les complexités économiques et de production associées.
Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la sécurité. efficacitéet la durabilité à long terme des thérapies géniques tout en relevant les défis immunologiques et en optimisant les vecteurs d’administration pour un plus large éventail de maladies.
Présentation de la transplantation de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)
Les maladies héréditaires des cellules sanguines qui affectent la production ou le fonctionnement des cellules sanguines ont été les premières à être ciblées et traitées par thérapie génique. Ces maladies sont causées par des troubles monogéniques, notamment des hémoglobinopathies telles que la drépanocytose et la thalassémie, des déficits immunitaires congénitaux (IEI), des maladies de surcharge lysosomale, des leucodystrophies et des maladies affectant la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH).
Un remède à ces maladies peut être obtenu par la transplantation de CSH normales provenant d’un donneur sain et compatible, permettant à la moelle osseuse du receveur de produire les cellules sanguines nécessaires.
Les progrès en matière de typage tissulaire, de schémas de conditionnement et de soins de soutien ont amélioré les résultats de la HSCT au fil des décennies. Cependant, le succès de la procédure est limité par la disponibilité de donneurs appropriés et par d’éventuelles complications immunologiques.
Thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques (HSCGT)
HSCGT représente une avancée dans le traitement des troubles sanguins héréditaires en utilisant les propres CSH du patient, modifiées soit par une copie normale ajoutée d’un gène, soit par un gène corrigé grâce à des techniques d’édition.
Le processus, qui implique une modification ex vivo des CSH et leur réinfusion ultérieure, s’est révélé efficace dans un nombre croissant de maladies. Certaines thérapies ont récemment reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA).
Succès dans le traitement des maladies des cellules sanguines
Le déficit immunitaire combiné sévère (SCID) a marqué le premier succès significatif de la thérapie génique, permettant un traitement là où des donneurs frères et sœurs compatibles ne sont pas disponibles. Les vecteurs lentiviraux sont plus sûrs et plus efficaces que les vecteurs gammarétroviraux précédents, réduisant ainsi les complications et améliorant la reconstitution immunitaire des patients.
La thérapie génique a également fait des progrès dans le traitement des hémoglobinopathies telles que la β-thalassémie et la drépanocytose, grâce à de nouveaux vecteurs et techniques d’édition génétique atténuant la gravité de la maladie et améliorant les résultats pour les patients.
Défis et opportunités en thérapie génique
La thérapie génique est prometteuse mais pose des problèmes de sécurité, notamment en termes de génotoxicité et de leucémie, bien que les nouveaux vecteurs soient plus sûrs. L’édition génétique offre de la précision mais nécessite une évaluation minutieuse. La production de CSH génétiquement modifiées est complexe mais reste avantageuse par rapport à la HSCT allogénique malgré les risques liés à la chimiothérapie conditionnée. De nombreux efforts sont déployés pour trouver des alternatives plus sûres.
La variabilité des patients lors de la transplantation nécessite un affinement du protocole. Le coût élevé de la HSCGT, similaire à celui de la HSCT allogénique, couvre des processus médicaux étendus et nécessite une optimisation pour de meilleurs résultats et une meilleure rentabilité.
Immuno-oncologie : l’essor des thérapies cellulaires
L’immunothérapie s’est imposée comme méthode de traitement primaire du cancer, aux côtés de la chimiothérapie, de la radiothérapie et de la chirurgie. Il comprend des médicaments, des produits biologiques protéiques et désormais des thérapies cellulaires efficaces. Ces thérapies manipulent les cellules immunitaires pour cibler le cancer, notamment via des récepteurs spécifiques à l’antigène tels que les récepteurs des cellules T (TCR) et les CAR, qui dirigent les cellules T contre les cellules tumorales.
Redirection de la spécificité des lymphocytes T
Les TCR exploitent la spécificité antigénique naturelle des cellules T. L’isolement et l’expansion des TIL ou l’introduction transgénique de TCR dans des cellules T non spécifiques d’une tumeur ont amélioré les réponses antitumorales.
Des technologies telles que le criblage à haut débit ont encore affiné le ciblage du TCR. À l’inverse, les CAR, qui sont des constructions synthétiques, peuvent détecter Antigènes sans l’implication du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) et ont été utilisés avec succès dans les cellules T et d’autres cellules immunitaires.
Avancées et approbations de la FDA
L’approbation par la FDA de KymriahTM pour le traitement de la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B et les approbations ultérieures pour d’autres thérapies CAR-T ciblant le cluster de différenciation 19 (CD19) et l’antigène de maturation des cellules B (BCMA) ont représenté une étape importante. thérapies de première intention et étendent leurs effets.
Défis d’efficacité contre les tumeurs solides
Bien que les cellules CD19 et BCMA CAR T soient approuvées par la FDA, des défis subsistent pour étendre les thérapies cellulaires à d’autres tumeurs malignes et tumeurs solides. Des efforts sont en cours pour optimiser les constructions CAR et la biologie des cellules immunitaires pour une applicabilité plus large.
Augmenter la puissance des lymphocytes T grâce à la modification génétique
Le potentiel thérapeutique des cellules CAR T dépend d’un ciblage précis, d’une couverture des antigènes tumoraux et d’une expansion robuste.
Les efforts techniques se concentrent sur la conception des récepteurs et les modifications génétiques pour optimiser ces cellules. Les progrès de la technologie CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) aident à identifier les gènes qui peuvent être modifiés pour améliorer la fonction des lymphocytes T.
Obstacles dans la fabrication et la traduction clinique
La production de cellules exprimant CAR est soumise aux limitations des vecteurs viraux et au coût élevé des vecteurs de qualité clinique. Pour contourner ces défis, des méthodes non virales de délivrance de gènes sont à l’étude. Le caractère personnalisé des thérapies autologues et les dommages causés par les traitements antérieurs augmentent la complexité de fabrication des produits cellulaires. Les thérapies allogéniques offrent une alternative avec le potentiel d’un meilleur contrôle de qualité et d’une meilleure préfabrication, mais la durabilité de la réponse est préoccupante.
Introduction aux thérapies AAV en thérapie génique
La thérapie génique exploite la capacité des virus à infecter les cellules et à délivrer du matériel génétique. Parmi eux, les AAV recombinants gagnent en importance en raison de leur capacité à délivrer efficacement des gènes aux tissus cibles avec une réponse immunitaire et une spécificité minimales. Les AAV, découverts comme contaminants accidentels dans les préparations adénovirales, sont particulièrement adaptés à la thérapie génique car ils ne provoquent aucune maladie connue.
La configuration du fret AAV
Les applications de thérapie génique nécessitent le remplacement du génome natif de l’AAV par une cassette d’expression thérapeutique contenant le gène souhaité. Cette cassette, liée par deux répétitions terminales inversées (ITR) et contenant un promoteur et un signal poly-A, permet l’expression génique ciblée en sélectionnant des promoteurs spécifiques aux tissus pour atténuer les réponses immunitaires indésirables.
Adaptation de la capside
La capside de l’AAV détermine l’affinité du vecteur pour des tissus spécifiques. En tirant parti de la diversité des sérotypes d’AAV, chacun avec des interactions distinctes entre récepteurs et co-récepteurs, les thérapies géniques peuvent être adaptées pour cibler spécifiquement les tissus concernés, augmentant ainsi l’efficacité et minimisant les effets secondaires hors cible.
Processus d’emballage AAV
Dans le processus de fabrication, les gènes essentiels de réplication et d’empaquetage du virus sont délivrés en externe dans une lignée cellulaire telle que HEK293 ou sf9, suivis d’étapes de purification pour préparer l’AAV à un usage thérapeutique. Les organisations de développement et de fabrication sous contrat (CDMO) entreprennent souvent cette tâche pour produire des vecteurs conformes aux normes de bonnes pratiques de fabrication (BPF).
Succès des thérapies géniques AAV
La FDA a donné le feu vert à trois thérapies AAV pour les maladies de la rétine, l’amyotrophie spinale de type I et l’hémophilie B, respectivement. Ces thérapies ont démontré des résultats transformateurs, allant de la restauration de la vision à la liberté de mouvement chez des enfants auparavant immobiles.
En Europe, une thérapie spécifique offre une solution partielle à l’hémophilie A et améliore la qualité de vie des patients en réduisant significativement le besoin en facteur VIII. Un autre a adopté une approche similaire pour l’hémophilie B, soulignant le potentiel des thérapies AAV dans le traitement de troubles génétiques complexes.
Défis pour les thérapies AAV
Un obstacle majeur réside dans la réponse du système immunitaire aux AAV, qui peut empêcher la réadministration du traitement. Une proportion importante de la population possède une immunité préexistante contre l’AAV de type sauvage, ce qui constitue un défi pour l’efficacité du traitement.
Problèmes de sécurité ainsi que de toxicité et de durabilité
Bien que les AAV soient généralement sûrs, ils peuvent provoquer des effets secondaires, en particulier à fortes doses, la toxicité hépatique étant la plus courante. D’autres événements graves tels que la MAT ou le SHUa ont entraîné des interruptions cliniques, nécessitant un examen attentif de la posologie et d’éventuels anticorps préexistants.
Le succès à long terme des thérapies AAV est sous surveillance car des facteurs tels que la durée de vie des cellules cibles et les réponses immunitaires peuvent nécessiter un nouveau dosage. Les stratégies visant à prolonger la longévité de ces thérapies sont essentielles au bénéfice continu des patients.